腹瀉的病因及發(fā)病機制
(一)腫瘤因素
1. 腫瘤本身因素 腫瘤浸潤、壓迫或轉移的物理因素使腸道韌力發(fā)生改變;以及腫瘤本身可形成潰瘍引起黏膜慢性炎癥、潰爛及壞死，使分泌增加，刺激腸道蠕動加速均可導致腹瀉。例如低位直腸癌可出現(xiàn)里急后重的直腸刺激癥狀，出現(xiàn)嚴重腹瀉，糞便常不成形，混有粘液及膿血等。
2. 腫瘤產生異常介質因素 腫瘤產生的各種異常的介質可激活小腸、大腸細胞膜上的環(huán)腺苷酸(cyrlic adenosi ne monophosphate,cAMP)，胞內cAMP含量劇增，使細胞質鈣離子含量增高，導致腸道分泌增加，大量水分、碳酸氫鈉、氯化物和鉀離子喪失。這些介質包括攝取胺前體脫羧細胞 ( amine precursor uptake and decarhoxylation, APUD) 產生的多種內分泌胺類及肽類物質、腫瘤病理性分泌的胃腸多肽(血管活性腸肽、胃泌素、P物質、降鈣素等)、前列腺素、5-HT等。例如：①血管活性腸肽瘤(vasoactive intestinal peptide，VIP)分泌大量血管活性腸肽，促進空腸、回腸和結腸的水和Na+,K+,c1-等電解質分泌增加，導致水樣腹瀉，該病也稱胰性霍亂。②甲狀腺髓樣癌(thyroid medullary carcinoma, TMC)：可能因癌組織分泌前列腺素(prostaglandins G, PG)，影響血管收縮的腸肽 或5-HT引起腸蠕動亢進導致腹瀉。③肺癌：肺癌細胞可產生各種調節(jié)肽如促腎上腺皮質激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、5-HT及抗利尿激素等，直接進入體循環(huán)較早出現(xiàn)副癌綜合征。而肺癌所致腹瀉主要與5-HT分泌過多有關。④卓-艾綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome, Z-ES)：又稱促胃液素瘤 ( gastrinoma)，可出現(xiàn)水瀉及脂肪瀉，產生水瀉的原因有：a.大量鹽酸進入小腸，引起機械性或化學性刺激;b.酸性胃液損傷小腸黏膜及黏膜下層;c.促胃液素的直接作用和黏膜損傷，使小腸對水和電解質吸收減少;d.小腸蠕動增強;e.維生素B12吸收不良。產生脂肪瀉的原因有：a.大量鹽酸進入小腸，小腸內pH低下，胰脂肪酶因缺乏適宜環(huán)境而無活性，不能使三酸甘油醋分解為自由脂肪酸;b.小腸內pH降低，引起黏膜損傷，黏膜下炎癥，絨毛萎縮， 使脂肪滴在腸黏膜上皮細胞內的乳糜微粒減少，攝取脂肪后，血漿三酸甘油醋增加遲緩;c.膽鹽，特別是甘氨酸的膽鹽的等電點大約為4.0，在酸性pH時沉淀所致的乳糜微粒不能形成。從而脂肪吸收不良造成脂肪瀉。
3. 內源導瀉物質因素 正常人的膽酸在肝內合成后，隨膽汁進入腸腔，大部分在回腸被吸收而回到肝臟(腸肝循環(huán))，每日由糞便排出的膽酸僅500mg 左右。在腫瘤患者中，廣泛回腸病變、回腸切除或旁路時，膽酸重吸收發(fā)生障礙而進入結腸，剌激結腸分泌而引起分泌性腹瀉。 過量脂肪酸對結腸的剌激也是導致腹瀉的原因之一。 引起腸腔內脂肪酸增加的病理情況有短腸綜合征及胰腺、小腸病變導致的脂肪吸收不良等。
(二)治療相關因素
1. 手術相關腹瀉(operation related diarrhea)①局部器官與功能缺失：腸道腫瘤手術時，會切除部分或大部分腸管，造成腸道功能改變和腸黏膜吸收面積減少，從而導致腹瀉，多為營養(yǎng)吸收不良腹瀉，多見于結腸癌、直腸癌、小腸腫瘤。如便形正常、僅有大便次數(shù)增加的腹瀉，待2～3個月后，人體一般會澀漸適應，腹瀉會明顯減輕或消失。 ②經手術后，腸道自主神經功能可能發(fā)生紊亂，胃腸道蠕動失去其原有的規(guī)律出現(xiàn)腹瀉或腹瀉-便秘交替的癥狀。
2. 化療相關腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea,CID)化療藥物對腸壁產生直接毒性反應， 引起腸壁細胞壞死及炎癥，造成吸收和分泌之間的失衡。
應用化療藥物后，一方面由于腸道黏膜萎縮、變短，腸道絨毛上皮受損或剝脫，導致黏膜完整性破壞，出現(xiàn)消化功能障礙，糖類食物在腸內發(fā)酵出現(xiàn)腸脹氣，誘發(fā)腸痙攣;杯狀細胞和隱窩細胞不成比例的增加和非典型增生，破壞微絨毛細胞的重吸收功能，導致腸道內液體增加，腸內滲透壓增加，導致細胞間質外液滲透入腸腔，另一方面腸黏膜萎縮及腸絨毛減少，導致小腸吸收面積明顯減少，導致吸收功能障礙，兩者共同導致化療相關腹瀉，其發(fā)生率在 75% 左右。
可導致腹瀉的化療藥物有很多，如伊立替康、氟尿嘧啶類藥物。
( 1)伊立替康：為強效 DNA 拓撲異構酶I抑制劑，在體內轉化為活性代謝產物7-乙基-10-羥基喜樹堿(7-Ethyl- 10-hydroxycamptothecin/SN-38)能夠導致表皮吸收絨毛脫落，造成吸收和分泌細胞數(shù)量之間的平衡發(fā)生變化，繼而導致腸壁滲透性增加;而內環(huán)境的改變，又可能有利于不同種屬的細菌大量、混雜的繁衍，致使菌群失調，兩者共同導致腹瀉的發(fā)生。 文獻報道應用伊立替康發(fā)生早期急性腹瀉約占51% ，遲發(fā)性腹瀉可達88%，其中嚴重急性腹瀉占8%，遲發(fā)性腹瀉則約30%。伊立替康延遲性腹瀉多見于聯(lián)合化療，可發(fā)生在任何劑量水平，3周方案一般在應用后6～14天出現(xiàn)， 2周方案中位時間則為 5 天。 主要與 SN-38 滅活減少相關。國內文獻報道2周方案出現(xiàn)嚴重腹瀉(3~4)發(fā)生率為2.4%~7.6%。
(2)氟尿嘧啶：為嘧啶類氟化物，屬于抗代謝類抗腫瘤藥物，可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶， 干擾DNA合成達到抗腫瘤目的。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu )被磷酸化為 5-氟-2-脫氧嘧啶單核苷酸(5-fluoro-2’-cleoxyuridine-5' -monophosphate, 5-FdUMP)或5-氟一磷酸尿嘧啶(5-fluorouridine monophosphate,5-FUMP)后，對增殖的小腸細胞較敏感，腸道上皮細胞出現(xiàn)水腫、壞死、脫落，同時出現(xiàn)廣泛的炎癥，腸道黏膜屏障被破壞，造成吸收和分泌細胞數(shù)量平衡發(fā)生改變導致腹瀉。文獻報道快速靜注比持續(xù)靜脈輸注5-Fu更易出現(xiàn)腹瀉 ，考慮其原因可能為5-Fu半衰期僅為 10～20分鐘，采用靜脈推注的方式短期內血藥濃度高，而 2小時后血藥濃度已測不出;而同等劑量的5-Fu經持續(xù)緩慢靜脈輸液方式應用22小時，血藥濃度恒定，既可增加藥物療效，又減少了化療相關副作用的發(fā)生。
3. 放療相關性腹瀉
(1)局部作用：放射線直接引起腸黏膜上皮細胞的再生障礙導致腸壁損傷，在代謝旺盛的、有絲分裂活躍的細胞中表現(xiàn)最為明顯，尤其是腸黏膜基底部的隱窩細胞和黏膜上皮細胞，由于放射損傷引起腸素占膜上應脫落速度超過隱窩細胞產生的速度 ，平衡即被打破，出現(xiàn)腸道潰瘍、水腫、炎性細胞浸潤，毛細血管擴張，并引起腸道黠膜對液體及營養(yǎng)物質吸收障礙 ， 黏液過量分泌，出現(xiàn)里急、后重癥狀及腹瀉。急性者多出現(xiàn)在放療期間，遲發(fā)者可發(fā)生在治療后6個月，大部分在放療后1～2年，最長有文獻報道在放療后10年。
(2)全身作用：放射線引起的生物效應是一個非常復雜的過程。從生物機體吸收輻射能量到生物效應的發(fā)生，以至組織損傷壞死，要經歷許多性質不同的變化。小腸細胞生長速度快，對放射性損傷極為敏感，因此是放射治療最常見的毒副作用位置。即使受照部位為非腸道部位仍可出現(xiàn)放射治療的遠隔效應，使得腸道黏膜受損，出現(xiàn)腹瀉。
4. 抗生素相關性 腹瀉( antibiotic associated diarrhea,AAD)腫瘤患者免疫力低下，易出現(xiàn)相關感染，應用抗生素，尤其是廣譜抗生素易出現(xiàn)抗生素相關腹瀉，其可能機制如下：①腸道正常菌群失調，正常微生物減少，特別是厭氧菌生長受到抑制，使其對糖類的代謝降低，致使糖類吸收不良， 腸腔中的有機酸、陽離子和糖類聚集，從而導致滲透性腹瀉;具有去羥基作用(尤其是7α-去羥基作用)的細菌數(shù)量減少，使小腸內未被完全吸收的初級膽酸不能在結腸內進一步去起基變成次級膽酸，導致分泌性腹瀉。 ②腸道黏膜損害：有些抗生素如氨基糖苷類、多黏菌素、四環(huán)素、新霉素、桿菌肽等可直接引起腸道黏膜損害、腸上皮纖毛萎縮及細胞內酶的活性降低，導致吸收障礙性腹瀉。 ③胃腸道蠕動增快：大環(huán)內酯類抗生素，尤其是紅霉素，可使胃腸蠕動增快，縮短轉運時間，導致運動性腹瀉。
5. 腸內營養(yǎng)相關性腹瀉 腫瘤患者在治療過程中，或多或少需應用腸內營養(yǎng)。營養(yǎng)支持治療對于改善腫瘤患者營養(yǎng)不良十分重要，腸內營養(yǎng)是最常用的途徑，但腸內營養(yǎng)相關腹瀉發(fā)生率在5%～70% 不等，部分患者因腹瀉被迫停用腸內營養(yǎng)治療，對患者營養(yǎng)支持極為不利。 腸內營養(yǎng)相關腹瀉與營養(yǎng)液濃度過高、溫度過低、細菌或真菌污染等多方面因素有關。
(三)感染/免疫因素
腸壁內存在淋巴樣組織，在抗原刺激下可產生分泌型 IgA ( SP-cretory immunoglohulin A, slgA)，其與抗體結合， 產生抗原抗體復合物刺激腸道站液分泌，阻止細菌進入腸壁。腫瘤的存在激活抗原-抗體反應，使得機體釋放血小板活化因子(plateletactivating factor, PAF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等細胞肉子引起腸黏膜屏障功能損傷。惡液質腹瀉導致患者腸道絨毛萎縮，腸道膜變薄，黏膜更新及修復能力降低，消化液及消化酶分泌減少，使得腸道黏膜機械、化學屏障功能減弱;腫瘤惡液質患者免疫功能受到抑制，使得腸道免疫屏障功能降低，易導致腸道細菌繁殖、易位而發(fā)生感染性腹瀉。
(四)腸道功能改變
1. 腫瘤惡液質患者，腸道的消化及吸收功能明顯降低，例如胰腺癌患者，主要是由于胰腺外分泌功能下降，胰脂酶分泌不足， 導致脂肪消化不良，造成大量的脂肪類物質從大使中排出;另由于頻繁腹瀉所致腸液大量排出，寄生于腸道內的微生物及毒素越過腸黏膜屏障，大量侵入黏膜組織和腸壁、 腸系膜淋巴結、門靜脈及其他遠隔臟器或系統(tǒng)，出現(xiàn)細菌易位。
2. HIV 相關惡液質 據(jù)報道艾滋病惡液質相關性腸病患病率達25%～50%，主要發(fā)病機制是艾滋病感染導致腸黏膜下淋巴組織萎縮，小腸皺壁變平、吸收面積減少，從而引起吸收不良，最終加重腹瀉。
(五)腸道菌群失調
1. 術后并發(fā)腸道菌群失調 手術切除腫瘤后，由于手術對患者的創(chuàng)傷刺激以及用術期使用抗生素預防感染等，一些年老體弱病者可能易致術后并發(fā)腸道菌群失調，從而出現(xiàn)腹瀉現(xiàn)象。
2. 以革蘭陽性桿菌如雙歧桿菌為主的某些腸菌，可與腸黏膜細胞結合形成生物學屏障， 組織細菌及條件致病菌的侵害，如果腸道內此類細菌減少，可引起腹瀉。
3. 結腸內菌群上移至小腸定植，在膽汁酸脫結合酶作用下，使結合膽汁酸鹽水解為游離膽汁酸，影響脂肪酸吸收導致腹瀉，同時腸脂肪酸被細菌羥化，刺激結腸分泌大量液體導致腹瀉加重。
4. 長期腹瀉本身可加重腸道菌群失調，具有保護性的腸道雙歧桿菌減少也是腹瀉的重要原因。
(六)遺傳因素
1.二氫嘧啶脫氫酶缺乏癥[dihydropyrimidine dlehydrogenase ( DPD) deficiency ] DPD 基因定位于人類染色體1q22，能將5-Fu降解為二氫氟尿嘧啶(5-fluoro-5,6-dihdrouracil，5-FuH2)， 降解率可達85%以上，如患者存在二氫嘧啶脫氫酶 (dihydro pyrimidine dehydrogenase,DPYD)，序列中堿基突變，導致 DPD 酶缺乏，患有 DPD缺乏癥的患者在接受5-Fu治療時可能發(fā)生致命的并發(fā)癥，如嚴重腹瀉、黏膜炎癥、全血細胞減少等。
2. 針對應用伊立替康化療的患者 伊立替康在體內需要經過腸道羧酸酯酶(carhoxylesterase, CES)轉化為活性代謝產物SN-38起作用，而SN-38經肝臟尿苷二磷酸葡醛酸酸轉移酶1A ( uridine 5' -di phosphate glucuronosyltransforase lA, UGTIA)滅活生成無活性的代謝產物葡萄糖醛酸酸化SN-38 (SN-38G),SN-38G 在β—葡萄糖醛酸酶作用下能在腸道逆轉該反應，重新活化SN-38引發(fā)腸道黏膜損傷及遲發(fā)型腹瀉。UGT1A1基因啟動子區(qū)具有多態(tài)性，文獻報道*28位點突變型可增加患者發(fā)生3級以上血小板減少風險，咱突變型可增加患者發(fā)生3 級以上的腹瀉和中性粒細胞減少風險。*6位點突變頻率明顯高于*28位點。*28位點突變型( TA6/7 和 TA7/7)與野生型(TA6/6)相比并不增加患者發(fā)生III度以上中性粒細胞減少和腹瀉的風險。而*6位點突變型(GIA 和 A/A)與野生型相比則增加患者發(fā)生3級以上的中性粒細胞減少及腹瀉風險。
(七)社會心理因素
腫瘤患者患病時間長，思想負擔重，對于疾病存在恐懼，治療過程中抑郁、焦慮等，導致胃腸道自主神經功能紊亂，內臟感覺異常，出現(xiàn)頻繁的腹瀉。嚴重影響患者生活質量。