惡液質與糖代謝的酶

除了Warburg效應的作用外，尚存在許多因素導致腫瘤患者糖代謝異常從而發(fā)展為惡液質，基因突變或表達異常如原癌基因Ras、myc等的過表達，抑癌基因如P53等突變或活性降低,線粒體DNA突變引起線粒體氧化磷酸化呼吸功能下降等。另外早期致癌因子誘發(fā)許多糖代謝的關鍵酶或載體活性/數(shù)量的改變，其中最重要的是己糖激酶II(hexokinase,HK-II)、ATP枸櫞酸裂解酶(ATP citrate lyase, ACL)和丙酮酸脫氫酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)O它們協(xié)同作用使腫瘤細胞以低效率的糖酵解來獲取能量，而糖酵解除了直接啟動腫瘤細胞對營養(yǎng)物質的攝取為腫瘤細胞提供自主、直接的營養(yǎng)物質外，還可促進HIF-1表達，同時HIF-1反過來又促進腫瘤細胞糖酵解，進而形成惡性循環(huán)。

1.己糖激酶II(HK-II) HK-II、線粒體電壓依賴陰離子通道(voltage-dependent anion channels,VDAC)和編碼HK-II基因起中樞作用。HK-II是糖酵解途徑中的第一個酶，也是腫瘤組織中糖酵解的限速酶。它在腫瘤組織中表達數(shù)量及活性的增加，使腫瘤組織在乏氧情況下，仍能保證足夠的能量攝入。并且糖酵解的許多中間產(chǎn)物可被腫瘤細胞用來合成蛋白質、核酸和脂類等，為腫瘤細胞本身的生長和增殖提供必需的物質基礎。HK-II與線粒體結合，并利用線粒體內ATP直接啟動糖酵解，可抑制細胞凋亡。腫瘤細胞傾向于優(yōu)先表達HK-II有代謝上的幾個理由:HK-II較HK-IV(葡萄糖激酶)有更高的底物親和力，是后者的100倍,從代謝角度對腫瘤細胞相當有利;HK-II的N端的疏水結構域能與線粒體通透性轉換孔復合物的VDAC結合，使HK-II與ATP結合力提高約5倍，從而賦予了酶促動力學上的多種優(yōu)勢。

2.丙酮酸激酶(PK) PK有四種同工酶，分別是PK-L、-R、-Ml和-M2,它們的動力學特征、分布及作用是各異的，PK-M2為胚胎型丙酮酸激酶，它是糖酵解途徑的關鍵酶,有研究表明腫瘤細胞的惡性程度與PK-M2的過度表達密切相關, 它在腫瘤細胞轉換為有氧酵解中起開關的作用，調節(jié)腫瘤細胞的糖酵解流量。腫瘤細胞受生長因子刺激增殖時，磷酸化信號通路可下調PK-M2活性使糖酵解中間物轉向用于細胞合成代謝，使腫瘤快速生長,促進惡液質的發(fā)生發(fā)展。

3.缺氧誘導因子(HIF)惡液質的發(fā)生常伴有腫瘤的無限制生長，腫瘤實體增大，不斷增多的細胞數(shù)將導致耗氧量增加，造成腫瘤內缺氧微環(huán)境的形成。在快速生長的腫瘤細胞中,供氧量不能滿足線粒體產(chǎn)生ATP的需求，腫瘤細胞繼而通過上調糖酵解來補償氧化磷酸化產(chǎn)能的不足，逃避缺氧導致的死亡，而HIF在這個過程中至關重要。缺氧誘導因子1-6（HIF-1-6）可誘導產(chǎn)生葡萄糖載體(glucose transporter,GLUT) 1、3以及與糖酵解有關的酶，增加腫瘤細胞對葡萄糖的攝取，加速糖酵解，使ATP產(chǎn)生增加，使腫瘤細胞能適應缺氧的微環(huán)境。Lu等研究認為，在含氧量正常的情況下，糖酵解的代謝產(chǎn)物,如乳酸鹽和丙酮酸鹽，能引起HIF- 1-6的蓄積，調控缺氧誘導基因的表達，由此建立一個潛在的正反饋通路。