2022年美國FDA重點抗癌藥物獲批與撤回解析
2022年，美國監(jiān)管局共批準(zhǔn)了約40個與腫瘤相關(guān)的適應(yīng)癥，同時撤回了7個適應(yīng)癥。
獲批的藥物大部分是現(xiàn)有療法的延伸，但仍有11個新藥上市。對比歷年，新藥獲批數(shù)量有所下降，比2021年減少了17項。
撤回的7個“加速批準(zhǔn)”的腫瘤適應(yīng)癥，與2021年持平。至此，“加速批準(zhǔn)”的抗腫瘤藥共計22個，已撤回三分之二。
美國FDA于1992年設(shè)立了加速批準(zhǔn)(accelerated approvals，AA)程序，允許一個新藥根據(jù)替代終點“附條件”批準(zhǔn)上市，以滿足一些重要疾病的臨床治療需求。但是，新藥上市后需在確證性臨床試驗中證明可以改善患者的生存獲益，才能轉(zhuǎn)為完成批準(zhǔn)(full approval)，否則就有“撤回”上市資格的可能。
這可能說明：越來越多的藥物正在加速獲批，這意味著許多已經(jīng)上市的藥物其實是缺乏長期數(shù)據(jù)來支持其安全性和有效性的。我們有必要了解加速獲批藥物的不確定性。也就是說，某些通過“加速批準(zhǔn)”的藥物并不是那么有效。
新藥獲批
2022年獲批的11個抗癌藥物中，有5個是通過“加速審批”的，其余6個是通過正常審批流程獲批的。
2022年批準(zhǔn)的藥物中最突出的是CAR-T細(xì)胞療法ciltacabtagene autoleucel(商品名Carvykti),被批準(zhǔn)用于難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的多線治療。Carvykti是一種靶向B細(xì)胞成熟抗原的細(xì)胞療法，該抗原是多發(fā)性骨髓瘤的新靶點。這是該藥物類別中的第六種藥物。
FDA還批準(zhǔn)了幾種免疫檢查點抑制劑。包括nivolumab(納武利尤單抗)聯(lián)用relatlimab(瑞拉利單抗)，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的opdualag，以及用于肝細(xì)胞癌的tremelimumab。根據(jù)美國癌癥協(xié)會的數(shù)據(jù)，這些治療均通過標(biāo)準(zhǔn)流程獲批，使免疫檢查點抑制劑的總數(shù)達(dá)到了9個。
FDA于2017年就批準(zhǔn)了首個CAR-T療法，2011年批準(zhǔn)了首個免疫檢查點抑制劑。
間隔這么多年，可以說此次的獲批是非常令人矚目的進(jìn)步。
現(xiàn)有靶向T細(xì)胞的新藥中，tebentafusp(Kimmtrak，Immunocore)是靶向gp100的一種新型雙特異性蛋白。經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤(實體瘤)。該藥物既然能夠讓免疫系統(tǒng)識別腫瘤細(xì)胞，還能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。該藥物的總體生存時間數(shù)據(jù)否定了其僅對部分血液腫瘤有效的定論。
適用于濾泡性淋巴瘤的新藥是2022年獲批新藥中另一個關(guān)注點。FDA于2022年12月“加速獲批”了mosunetuzumab(Lunsumio、Genentech)用于治療兩線或多線治療后的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。
濾泡性淋巴瘤是相對常見的淋巴瘤種類，很容易復(fù)發(fā)，尤其是在初始治療后，每次復(fù)發(fā)都變得更加難以治療。而今后，一旦確診濾泡性淋巴瘤，即可馬上使用該藥物進(jìn)行治療。其他的治療方法，如細(xì)胞療法，需要采集患者的細(xì)胞并進(jìn)行基因重組。細(xì)胞的制備需要一個多月的時間。不但會延遲治療，治療還必須在醫(yī)院進(jìn)行。而mosunetuzumab提供了一種無需化療的選擇，可以在門診接受治療，使患者可以靈活地在家里附近接受治療。
2022年獲批的另外5種新藥
1. adagrasib (Krazati, Mirati Therapeutics)：晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌
2. mirvetuximab soravtansine (Elahre, ImmunoGen)：鉑耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌
3. futibatinib (Lytgobi, Taiho Oncology)：不可切除/局部晚期/轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌
4. olutasidenib (Rezlidhia, Forma Therapeutics)：復(fù)發(fā)或難治性急性髓性白血病
5. lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan(Pluvicto)：轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌
藥物回撤
2022年FDA完成了7次撤回，涉及6種藥物和療法。
2022年11月，葛蘭素史克宣布撤回加速審批的belantamab mafodotin-blmf(Blenrep)。源于一項大型驗證性試驗未達(dá)到預(yù)期，主要終點無進(jìn)展生存期的結(jié)果不佳。(因時間差的問題，這一撤銷并不在FDA的2022年加速批準(zhǔn)癌癥藥物的撤銷名單上。)
其中三種藥物的撤回和停售已發(fā)布在FDA網(wǎng)站上。
這三種藥物是：
1.umbralisib(Ukoniq)：針對兩種淋巴瘤的兩個批準(zhǔn)
2.panobinostat(Farydak)：多發(fā)性骨髓瘤藥物
3.vincristine sulfate liposomal(Marqibo)：白血病藥物
三款已上市藥物的適應(yīng)癥撤回：
1.atezolizumab (Tecentriq)：治療膀胱癌的適應(yīng)癥
2.pembrolizumab(Keytruda)：治療胃癌的適應(yīng)癥
3.idelalisib(Zydelig)：治療特定淋巴瘤的適應(yīng)癥
其中一些撤回是源于確認(rèn)藥效的試驗以失敗告終。在其他情況下，新的治療方案在加速批準(zhǔn)后出現(xiàn)，使得難以招募患者進(jìn)行驗證性試驗。
美國邁阿密大學(xué)教授Mikkael Sekeres評論道：腫瘤領(lǐng)域的藥物獲批和撤回趨勢迫使FDA需要在癌癥治療的快速發(fā)展與評估這些藥物的安全性和有效性之間取得平衡。
FDA和制藥公司應(yīng)該盡快從驗證性試驗中獲得結(jié)果，以減少患者花在可能無效藥物上的時間。
盡管早期結(jié)果表明有縮小腫瘤等益處，但這并不意味著病人會活得更長或生活得更好。歸根結(jié)底，如果不能讓他們活得更長更好，那就是在傷害他們。
不過值得欣慰的是，40年基礎(chǔ)科學(xué)研究的成果已經(jīng)顯現(xiàn)，更好地了解癌癥逃避免疫系統(tǒng)的能力正在加速了癌癥治療新藥的成功。制藥公司專注于能夠識別異常細(xì)胞并啟動免疫系統(tǒng)精準(zhǔn)滅殺的免疫療法，在藥物開發(fā)方面取得了重大突破。