GIST（胃腸道間質(zhì)瘤） 日本獲批四線治療新藥

GIST(胃腸道間質(zhì)瘤)是一種發(fā)生于胃、小腸等胃腸道中的肉瘤。這是一種罕見的癌癥，每年約有十萬分之一的人患病。日本國立癌癥研究中心的罕見癌中心與國家地區(qū)健康促進(jìn)研究所-大阪醫(yī)院聯(lián)合舉辦了主題為"GIST的治療現(xiàn)狀和未來"的研討會。會上，專家們就GIST的標(biāo)準(zhǔn)治療、新藥以及未來的課題發(fā)表了演講。

日本國立癌癥中心醫(yī)院原院長

日本大阪醫(yī)院院長

西田俊朗

可切除GIST：術(shù)后伊馬替尼輔助治療3年

罕見癌治療中最嚴(yán)重的問題是，不了解該疾病的醫(yī)院可能無法做出準(zhǔn)確的病理診斷。在某些情況下，GIST可能被診斷為其他腫瘤。2022年4月修訂的日本第4版《GIST臨床實踐指南》是時隔8年的首次修訂。指南建議：無法明確診斷時，可檢查KIT等基因突變或咨詢GIST專家。

西田院長建議：GIST的病理診斷很難。必要時，可以求助國立癌癥研究中心和日本病理學(xué)會。

1. 無論GIST的大小或位置如何，都推薦進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)。以往，GIST的腹腔鏡手術(shù)將腫瘤的直徑限制在5cm以下。但多項研究顯示，即使腫瘤直徑大于5cm，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率并未有所增加。

2. 對于腫瘤直徑≥10cm或無法完全切除的GIST，建議術(shù)前行伊馬替尼的新輔助治療，縮小腫瘤體積后再行手術(shù)。這在胃的GIST中是有明確證據(jù)的，如果是直腸的GIST，通過化療使腫瘤變小，很有可能保住肛門。所以，對于腫瘤較大的情況，建議術(shù)前化療。

3. 關(guān)于術(shù)后防止復(fù)發(fā)的輔助化療應(yīng)該持續(xù)多長時間，新指南強烈建議：高風(fēng)險或腫瘤破裂的GIST在完全切除后使用伊馬替尼輔助治療3年。如果術(shù)前或術(shù)中確認(rèn)腫瘤破裂，復(fù)發(fā)風(fēng)險特別高時，可能需要考慮術(shù)后輔助治療是否應(yīng)持續(xù)3年以上。目前尚無比較3年與5年的隨機對照試驗，因此推薦3年以上。

一項患者觀察性研究顯示，接受伊馬替尼術(shù)后輔助治療5 年的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險低于3年的患者。但是，證據(jù)等級沒有隨機對照試驗?zāi)敲锤撸欠駮娱L總生存還不知道。關(guān)于腫瘤破裂的GIST,ESMO(歐洲臨床腫瘤學(xué)會)的指南建議，應(yīng)該根據(jù)個體的具體情況，考慮是否服用伊馬替尼5年或更長時間。

無法切除GIST：日本首次獲批Pimitespib作為四線治療藥物

日本國立癌癥研究中心-中央病院

消化內(nèi)科

平野秀和

伊馬替尼于2003 年獲批，是治療GIST的一線藥物。當(dāng)伊馬替尼失效時，2008年獲批的舒尼替尼作為二線治療，2013年獲批的瑞戈非尼作為三線治療。這三種藥物都是被稱為“酪氨酸激酶抑制劑”的口服藥物。

在GIST中，KIT或PDGFRA基因會發(fā)生異常。這些基因表達(dá)在細(xì)胞膜上，出現(xiàn)異常后會使細(xì)胞處于類似開關(guān)被打開的狀態(tài)，不斷受刺激不斷增殖。而伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼會抑制這些增殖信號分子KIT和PDGFRA的功能，從而抑制GIST的生長。

伊馬替尼是一種可顯著延長無法切除GIST患者預(yù)后的藥物，緩解率為50%(腫瘤縮小，總直徑小于70%)。中位無進(jìn)展生存期為2年。換句話說，約有一半的人服用伊馬替尼，療效持續(xù)超過兩年，他們的腫瘤大小保持不變或變小。

然而，這些藥物都會發(fā)生耐藥。2022年6月，HSP90抑制劑pimitespib在日本作為四線治療藥物首次獲批。

Pimitespib 是HSP90抑制劑。HSP90分子是對GIST細(xì)胞的增殖和存活非常重要的蛋白質(zhì)。通過抑制HSP90分子的作用，可以誘導(dǎo)GIST腫瘤細(xì)胞的死亡以抑制腫瘤增殖。在日本進(jìn)行的3期研究顯示，與安慰劑組(1.4個月)相比，pimitespib組的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為2.8個月，死亡或病情惡化的風(fēng)險降低了49%。腫瘤保持穩(wěn)定的比率為62.1%，幾乎是安慰劑組(35.7%) 的兩倍。

服用Pimitespib應(yīng)謹(jǐn)慎腹瀉和眼部疾病

Pimitespib是片劑，40mg/片，每天口服一次4片。服用5天休息2天。飯后服用會增加血液濃度并增加副作用發(fā)生的風(fēng)險，因此需要空腹服藥，盡量避開飯前1 小時至飯后2小時內(nèi)服用。

伊馬替尼和舒尼替尼的常見副作用主要為貧血，白細(xì)胞減少等骨髓抑制很少見，而厭食和腹瀉也很常見。尤其是腹瀉，許多患者在開始用藥后大約三天出現(xiàn)腹瀉，因此必須注意不要脫水。眼部疾病是pimitespib的典型副作用。夜盲癥約14%，視力模糊約7%。一些患者反饋在看白色熒光燈時呈綠色或黃色。通常會逐漸緩解，對生活不構(gòu)成影響。

GIST的治療現(xiàn)狀和未來

伊馬替尼治療有效后可選擇減瘤手術(shù)

無法切除的GIST，有時為了盡可能長時間維持一線伊馬替尼的效果，會實施減瘤手術(shù)。服用伊馬替尼后仍有一半的人在2年中會發(fā)生耐藥。如果實施了減瘤手術(shù)減少了GIST腫瘤細(xì)胞量，有可能盡早減少耐藥性。

國外有各種報道，在服用伊馬替尼后腫瘤仍然生長的患者中實施減瘤手術(shù)可能無效。在考慮減瘤手術(shù)時，伊馬替尼是否有效或穩(wěn)定是一個重要因素。例如，一位患有小腸GIST并發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，使用伊馬替尼治療9個月后腫瘤縮小，切除了小腸和肝臟腫瘤，病情穩(wěn)定，2年半了無復(fù)發(fā)。

部分GIST藥物仍未獲批

另外還有兩款藥物Avapritinib和Ripretinib在美國和歐洲使用，日本尚未獲批。

Avapritinib被用作PDGFRA外顯子18突變GIST患者的一線藥物。伊馬替尼對PDGFRA突變的GIST療效不佳。在包括美國、比利時、法國、德國和韓國在內(nèi)的九個國家進(jìn)行的NAVIGATOR試驗結(jié)果顯示，PDGFRA外顯子18突變GIST患者對Avapritinib的反應(yīng)率為88%。

Ripretinib是治療KIT基因突變GIST的藥物，繼伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼之后成為美國和歐美國家的四線藥物。來自先前使用過三種藥物的GIST 患者的INVICTUS試驗結(jié)果顯示，Ripretinib組的中位無進(jìn)展生存期為6.3個月，明顯優(yōu)于安慰劑組(1.0個月)。

日本正在與制藥公司進(jìn)行談判。

可通過基因檢測來選擇藥物

日本國立癌癥中心東病院

綜合內(nèi)科主任

內(nèi)藤陽一

一些GIST患者可能會擔(dān)心遺傳問題。基本上，GIST是一種因獲得性基因突變而發(fā)展的疾病，在大多數(shù)情況下無需擔(dān)心遺傳問題。但是需要注意的是，家族性/癥狀性GIST容易遺傳，例如Carney-Stratakis綜合征，發(fā)病年齡小，但發(fā)生率相當(dāng)?shù)汀?/p>

GIST中大多數(shù)為腫瘤細(xì)胞獲得性基因突變，約90%為KIT或PDGFRA突變。其他約10%的患者是野生型，由其他基因突變引起。

即使沒有KIT或PDGFRA突變，也可能會發(fā)現(xiàn)其他基因突變，因此基因檢測可能有用。GIST中有0.5~3%有NTRK融合基因突變。如果發(fā)現(xiàn)有NTRK融合基因突變，可能會使用拉羅替尼(Larotrectinib)和恩曲替尼(Entrectinib)等藥物。

癌癥基因組分析測試，是使用腫瘤組織或血液檢查100多個基因變化的檢查。在日本國家癌癥研究中心醫(yī)院等機構(gòu)都可以進(jìn)行。

2019 年6 月~ 2022 年11 月27日接受癌癥基因組分析測試的44,466人的信息已在日本國立癌癥中心運營的癌癥基因組信息控制中心(C-CAT)中注冊。其中，143名是GIST患者，其中一些人接受了未經(jīng)批準(zhǔn)用于GIST的治療，例如參加臨床試驗，或使用帕唑帕尼，以盡可能在GIST治療上取得更多進(jìn)展。