日本如何精準(zhǔn)治療肝癌

日本就醫(yī)網(wǎng) 2023-09-11 09:10:11發(fā)布

肝癌的藥物治療進(jìn)步很大，手術(shù)治療、介入治療等多學(xué)科治療如何使患者最大獲益，不僅是肝癌專家們的課題，也是患者朋友們的選擇難題。我們常收到到期望赴日本治療肝癌的咨詢，絕大多數(shù)患者是因?yàn)閲鴥?nèi)治療后效果不理想的，而經(jīng)過治療后日本的肝癌專家則很難接手繼續(xù)治療，因?yàn)椴煌瑖业闹委煵呗圆煌踔翆＜覀兊睦砟畈煌?/p>

借最新一屆日本消化外科年會(2023年7月)日本一流專家們的學(xué)術(shù)演講內(nèi)容，我們試著歸納一下“肝癌藥物治療+外科治療的策略和發(fā)展”，分享給大家參考。

1、Vp3/4肝癌：肝切除術(shù)、阿特珠單抗+貝伐單抗、樂伐替尼的療效

日本神戶大學(xué)肝膽胰外科的小松昇平博士報(bào)告了他所在機(jī)構(gòu)關(guān)于“Vp3/4肝細(xì)胞癌的多學(xué)科治療”的結(jié)果。

Vp3/4：肝門靜脈癌栓3/4級

2021版《肝癌臨床診療指南》明確了脈管侵犯的兩種治療方法：手術(shù)切除和藥物治療。而在2017版中，記載治療方式是栓塞、手術(shù)切除、動脈灌注、分子靶向藥物。可以這么說，原本混亂的治療思路已經(jīng)被整合到了這兩種方式上。然而，在BCLC分期系統(tǒng)中，對Vp3/4患者只推薦全身化療。小松博士表示，Vp3/4患者的預(yù)后在不治療的情況下為2-4個月，在索拉非尼的SHARP試驗(yàn)和Asia-Pacific試驗(yàn)中為3-4個月。而肝切除手術(shù)后，該數(shù)據(jù)為9-20個月。

為此，小松博士分析了阿特珠單抗+貝伐單抗、樂伐替尼治療Vp3/4患者的結(jié)果。研究對象為2000~2019年期間接受肝切除術(shù)的100名受試者，以及2018~2022年期間接受藥物治療(阿特珠單抗+貝伐珠單抗、侖伐替尼)的26名受試者。肝切除組中，80%以上為多發(fā)，42例行根治性切除，58例行減瘤切除，18例發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移。

肝切除組的中位總生存期(MST)為14.5個月，3年總生存期(OS)率為16.8%，與既往沒有顯著差異。Vp3(37例)和Vp4(63例)之間的MST沒有顯著差異，根治性切除和減瘤性切除之間也沒有差異。預(yù)后因素分析中未發(fā)現(xiàn)明顯因素。由此，小松博士得出其所在機(jī)構(gòu)的研究結(jié)論：Vp3/4患者手術(shù)后的中位總生存期為15個月左右，且生存期不受任何其他因素的影響。但這些數(shù)據(jù)仍局限于一定(術(shù)后復(fù)發(fā)，索拉菲尼是唯一的藥物療法)背景之下。

藥物治療組的26名患者中，16名多發(fā)。16人接受阿特珠單抗+貝伐單抗治療，10人接受樂伐替尼治療。根據(jù)mRECIST的評價標(biāo)準(zhǔn)，阿特珠單抗+貝伐單抗的緩解率為50.0%，樂伐替尼為37.5%;如果根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，緩解率分別37.5%和25.0%。與所有患者的緩解率相比，Vp3/4患者的緩解率有更好的趨勢。26名患者的MST為9.8個月，1年OS為42%，阿特珠單抗+貝伐單抗的MST為15個月，1年OS為59%;樂伐替尼的MST為9.8個月，1年OS為22%。在接受阿特珠單抗+貝伐珠單抗治療的16名患者中，5名獲得完全緩解(CR)，并且在沒有藥物治療的情況下未復(fù)發(fā)。在其他3名患者也觀察到了腫瘤縮小。

1名80多歲，Vp4/T3N0M0,接受過局部治療的患者因不想手術(shù)，我們對他進(jìn)行了阿特珠單抗+貝伐單抗的藥物治療。雖然CT上顯示腫瘤沒有變化，但腫瘤標(biāo)志物升高。原本是考慮局部治療的，建議進(jìn)行手術(shù)切除。但是患者家屬最終選擇了質(zhì)子治療。結(jié)果，腫瘤標(biāo)志物完全恢復(fù)正常，在沒有進(jìn)行藥物治療的情況下，患者在20個月后仍然保持CR。

在IMbrave 150 研究中，阿特珠單抗+貝伐單抗的MST為19.2個月(ASCO GI 2021)，亞分析中Vp4的MST為7.6個月(ASCO 2021)。基于這項(xiàng)研究，小松博士表示，將阿特珠單抗+貝伐單抗與局部治療相結(jié)合可能會進(jìn)一步延長OS，并有望實(shí)現(xiàn)“無藥控制”。

2、如何根據(jù)藥物特性采用聯(lián)合治療

日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)研究生院肝膽胰外科赤星徑一教授以《晚期肝細(xì)胞癌手術(shù)與藥物治療的最佳聯(lián)合治療策略的研究》為題，報(bào)告了阿特珠單抗+貝伐單抗，或者樂伐替尼與手術(shù)聯(lián)合治療的有效性和安全性的檢查結(jié)果。

關(guān)于樂伐替尼的研究是在患有晚期肝癌(BCLC B/C)、未接受過全身系統(tǒng)治療、保留肝功能、且PS 0-1的患者中進(jìn)行的。15名患者中，73%有非病毒性肝病，7名BCLC-B，8名BCLC-C，12名初發(fā)，3名復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的既往治療為經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)，射頻消融(RFA) + TACE ，以及肝切除術(shù)各1人。樂伐替尼的緩解率為33.3%，全部為部分緩解(PR)。蜘蛛圖(也叫雷達(dá)圖,一種用于可視化多變量數(shù)據(jù)的圖表)表明：樂伐替尼的效果在開始給藥后1-3個月左右顯現(xiàn)。腫瘤標(biāo)志物分析中，基于mRECIST評價標(biāo)準(zhǔn)，AFP與抗腫瘤功效相關(guān)聯(lián)，但PIVKA-II并未顯示關(guān)聯(lián)。

在接受樂伐替尼治療后，15名患者中有8人(53.3%)進(jìn)行了手術(shù)。多發(fā)性肝癌，BCLC-B的7名患者中，3人(43%)接受了手術(shù)并實(shí)現(xiàn)了R0切除。未能手術(shù)切除的原因?yàn)槟[瘤增大2例，肝功能障礙1例，其他疾病1例。在4名可切除的BCLC-C患者中，3名(75%)接受手術(shù)并實(shí)現(xiàn)R0切除。無法切除的4名患者(3名肝外轉(zhuǎn)移，1名Vv3)中，2名(50%)接受了手術(shù)，均為R2切除。

接受手術(shù)的8名患者接受樂伐替尼治療的中位時間為BCLC-B患者69天，BCLC-C患者210天。從停藥到手術(shù)的中位時間為12.5天(范圍6-28天)。術(shù)后沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡，中位住院時間為17天。與未接受藥物治療的患者相比，接受手術(shù)的患者預(yù)后較好，但復(fù)發(fā)率較高。基于這些結(jié)果，大約一半的BCLC-B/C可以在樂伐替尼用藥之后安全地進(jìn)行切除手術(shù)。

接下來，對40名患者進(jìn)行了阿特珠單抗+貝伐單抗的研究分析。19名BCLC-B患者和21名BCLC-C患者的43%接受一線阿特珠單抗+貝伐單抗治療，57%接受二線及以上治療。療效到達(dá)CR的5%，PR的21%，有效率為26%。有1名患者成功轉(zhuǎn)化為手術(shù)治療。這位患者為巨型肝癌且單發(fā)，同時伴有肝硬化。BCLC分級A，因肝功能不足而放棄了手術(shù)治療。給予樂伐替尼后未見效果，之后進(jìn)行了3次TACE治療，然后還聯(lián)用了索拉非尼。再后來，阿特珠單抗上市后又調(diào)整為阿特珠單抗+貝伐單抗。給藥9個療程后，PIVKA-II下降，腫瘤縮小并達(dá)到PR。PIVKA-II恢復(fù)正常后，根據(jù)患者意愿進(jìn)行了肝切除術(shù)。雖然是R0切除，但術(shù)后總膽紅素升高，住院了121天后肝功能恢復(fù)了正常。病理上已經(jīng)到達(dá)了CR，術(shù)后2年未復(fù)發(fā)。

阿特珠單抗+貝伐單抗在患者中起效的時間段不同，部分患者起效在半年以后。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，術(shù)后肝功能相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率可能會增加。而“在我看來”，對于有可能進(jìn)行序貫根治性手術(shù)的病例，例如技術(shù)上可以切除但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的病例，可以考慮先進(jìn)行樂伐替尼治療，在2-3個月后進(jìn)行手術(shù)。而對于不太可能轉(zhuǎn)化到手術(shù)的病例，如肝外病變、Vp4/Vv3以及多發(fā)病例，考慮先行使用阿特珠單抗+貝伐單抗，然后在4-6個月后進(jìn)行手術(shù)。但這未來還需要多機(jī)構(gòu)仔細(xì)核實(shí)。

3、臨界可切除/不可切除：聯(lián)合治療的療效

日本九州大學(xué)研究生院胃腸綜合外科教授伊藤心二博士報(bào)告了樂伐替尼、阿特珠單抗+貝伐單抗聯(lián)合肝切除的結(jié)果，題為《外科手術(shù)對藥物治療后晚期肝細(xì)胞癌的影響》。

在對樂伐替尼治療患者的回顧性分析中，伊藤博士的研究小組報(bào)告稱，手術(shù)病例(12 名)比非手術(shù)患者(43 名患者)預(yù)后更好(Itoh et al. Int J Clin Oncol. 2022;27(11):1725-1732)。這與BCLC-B 或BCLC-C亞組的趨勢類似。樂伐替尼治療后接受手術(shù)的 12 名患者復(fù)發(fā)率較高，只有 3 名患者(25%)沒有復(fù)發(fā)。為此，“最終的命題將是序貫治療中的手術(shù)治療應(yīng)該在什么時間點(diǎn)介入的問題。”

關(guān)于化療后接受肝切除的臨界可切除(BR)或不可切除患者的分析結(jié)果。BR定義為腫瘤在4個以上，脈管侵犯(MVI：Vp3/4或Vv3)。在12名患者中，8名為BR(5名多發(fā)，3名脈管侵犯)，4名無法切除。BR患者中接受樂伐替尼治療的7名，1名接受阿特珠單抗+貝伐單抗治療，3名不可切除患者先接受阿特珠單抗+貝伐單抗治療，然后進(jìn)行切除，1名患者接受樂伐替尼的單藥治療。

在樂伐替尼治療后切除腫瘤的8名患者中，根據(jù)RECIST4標(biāo)準(zhǔn)有4人被評估為PR。如果根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)則有6人為PR。在復(fù)發(fā)的3名患者中，腫瘤標(biāo)志物呈U型，即給藥后先下降，但隨后又上升。不過，最近又有1人復(fù)發(fā)。該患者的腫瘤直徑為7cm，有5個病灶，在樂伐替尼治療兩個月后切除，腫瘤標(biāo)志物趨勢正常，但在第11個月復(fù)發(fā)。伊藤教授認(rèn)為："在BCLC-B病例中，可以考慮進(jìn)行手術(shù)以及術(shù)前治療的方式。事實(shí)上，在沒有復(fù)發(fā)的患者中，1名BCLC-B，腫瘤直徑14cm、有4個病灶的患者在接受了樂伐替尼和TACE治療后，腫瘤標(biāo)志物下降，進(jìn)行了手術(shù)后13個月沒有復(fù)發(fā)。TACE也可能也起了一些作用。

4名患者在阿特珠單抗+貝伐單抗治療7-30個療程后接受了肝切除術(shù)。按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，3名患者為PR，1名患者為CR;按照mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，2名患者為PR，1名患者為CR。4名患者中有2名腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，2名“凸”型下降，4名患者中有1名復(fù)發(fā)。1名腫瘤直徑為14cm并有肺轉(zhuǎn)移的患者在接受阿特珠單抗+貝伐單抗治療4個月后，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常，腫瘤縮小至 10厘米，肺轉(zhuǎn)移灶消失(Fukunaga et al. Clin J Gastroenterol. 2023;16:224-228)。在接受了肝切除術(shù)后20個月來沒有復(fù)發(fā)，但發(fā)生了腸炎。因此需要注意阿特珠單抗+貝伐單抗用藥的手術(shù)后并發(fā)癥。

對于接受肝切除術(shù)患者的分析表明，切除前先接受全身治療的患者(12人)OS 比先進(jìn)行手術(shù)的患者更長。關(guān)于哪種藥物更好，伊藤博士等人的研究提示，當(dāng)PET-CT FDG積累越高時，癌細(xì)胞中PD-L1蛋白表達(dá)率也越高，阿特珠單抗+貝伐單抗的緩解率也越高(Itoh et al. Hepatol Commun 2021;5:1278-89)。因此，對于FDG高攝取的患者，考慮使用阿特珠單抗+貝伐珠單抗的治療策略。

綜上所述，藥物治療后進(jìn)行手術(shù)可能會改善晚期肝細(xì)胞癌的預(yù)后，降低腫瘤標(biāo)志物。他還表示，樂伐替尼和阿特珠單抗+貝伐單抗作為肝切除術(shù)的聯(lián)合治療很有用。可以期待使用阿特珠單抗+貝伐單抗以縮小腫瘤。

4、如何將藥物治療和局部治療相結(jié)合

對于雙側(cè)多發(fā)(最大直徑3 cm，4個)肝細(xì)胞癌(BCLC-B)應(yīng)選擇哪種治療作為一線治療的問題，小松昇平博士認(rèn)為：“如果技術(shù)上可以切除的話，首先進(jìn)行手術(shù)”。IMbrave050試驗(yàn)研究了阿特珠單抗+貝伐單抗對高復(fù)發(fā)風(fēng)險肝細(xì)胞癌患者的輔助治療，顯示出良好的結(jié)果(AACR 2023)。

對于Vp4的一線治療方法，大多數(shù)與會者的意見是阿特珠單抗+貝伐單抗。有研究者指出，在阿特珠單抗+貝伐單抗的IMbrave150試驗(yàn)的亞組分析中，Vp4病例的中位OS為7.6個月。赤星博士表示，單純切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險很高，藥物治療與手術(shù)相結(jié)合的思路很重要，先從阿特珠單抗+貝伐單抗開始治療，然后進(jìn)行手術(shù)，如果輔助治療獲批的話反之亦然。對于Vp4合并靜脈瘤的情況，有與會者提出了STRIDE方案(曲美木單抗+度伐利尤單抗)和粒子線治療。另外還有人認(rèn)為，此種情況不能使用貝伐單抗。因樂伐替尼的REFLECT試驗(yàn)中Vp4未納入治療標(biāo)準(zhǔn)，所以樂伐單抗也不適合。但動脈灌注是有良好治療成績的選擇。

對于Vv3(下腔靜脈)病例的一線治療也被眾多與會者推薦為“阿特珠單抗+貝伐單抗”。當(dāng)被問及先使用阿特珠單抗+貝伐單抗，再進(jìn)行肝切除術(shù)時切除時機(jī)的問題時，最多的意見是“一旦技術(shù)上可行馬上”，其次是“腫瘤標(biāo)志物或腫瘤直徑逆轉(zhuǎn)后”和“腫瘤標(biāo)志物正常化后(AFP/PIVKA)”，以及“影像檢查確認(rèn)血流量減少后”等意見。當(dāng)被問及不可切除的肝細(xì)胞癌通過藥物治療獲得mRECIST CR的治療時，許多與會者回答說，“如果技術(shù)上可以切除，那就切除”和“藥物治療直至PD”。然而，由于RECIST評估標(biāo)準(zhǔn)與mRECIST(腫瘤壞死標(biāo)準(zhǔn))之間存在差異，因此有觀點(diǎn)認(rèn)為手術(shù)指征應(yīng)由RECIST而不是mRECIST確定。

基于這些結(jié)果，大會主持人表示，治療策略因治療機(jī)構(gòu)而異，大家一致認(rèn)為藥物治療和手術(shù)治療必須相結(jié)合。但對于如何結(jié)合的問題尚存在爭議。未來還需要積極地進(jìn)行多中心研究。

5、如何定義和治療“臨界可切除”

根據(jù)2021版《肝癌臨床診療指南》，在沒有肝外轉(zhuǎn)移和脈管侵犯的情況下，推薦手術(shù)切除和全身治療。因?yàn)闆]有任何證據(jù)，沒有提及聯(lián)合治療。日本國立國際醫(yī)療研究中心的國土典宏教授表示：手術(shù)切除和全身治療的結(jié)合預(yù)計(jì)對術(shù)后輔助療法或新輔助治療、或不可切除疾的轉(zhuǎn)化有效。然而，不可切除的定義存在爭議。對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，治療策略可以分為可切除、不可切除、以及介于兩者之間的不可最佳切除。"即使是技術(shù)上不可切除的病例，也有可能轉(zhuǎn)陰，因?yàn)榻Y(jié)直腸癌的化療方法很給力。

研究樂伐替尼作為肝癌的新輔助治療的LENS-HCC試驗(yàn)納入了技術(shù)上無法切除的患者和可切除但預(yù)后不良(腫瘤學(xué)上不可切除)的MVI(肝癌微血管侵犯)或肝外轉(zhuǎn)移患者。結(jié)果顯示，60%的患者可以進(jìn)行R0切除，并且能夠進(jìn)行肝切除的患者預(yù)后良好(Tada et al. ASCO GI 2022)。目前，RACB試驗(yàn)正在研究阿特珠單抗+貝伐單抗的新輔助治療。入選標(biāo)準(zhǔn)與LENS研究相同，不可切除標(biāo)準(zhǔn)包括肝內(nèi)血管侵犯、伴隨肝外轉(zhuǎn)移、兩者兼有、肉眼可見殘留腫瘤(無法治愈但具有治療意義的手術(shù)切除)、發(fā)生異時性肝外轉(zhuǎn)移。每三周給予兩個療程的阿特珠單抗+貝伐單抗后，如果判斷腫瘤可切除則進(jìn)行手術(shù)切除，之后使用單藥阿特朱單抗。如果判斷無法手術(shù)，則繼續(xù)使用阿特珠單抗+貝伐單抗2個療程，再判斷腫瘤是否可以切除。主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期，次要終點(diǎn)包括緩解率、OS、手術(shù)切除率和肉眼根治性切除率。

關(guān)于臨界可切除，胰腺癌已經(jīng)有了相當(dāng)多的共識，但對于肝癌已經(jīng)爭論了好幾年。關(guān)于“臨界可切除”一詞是否合適一直存在爭議，國土博士認(rèn)為有必要重新定義。日本肝癌研究學(xué)會和日本肝膽胰外科學(xué)會目前正在進(jìn)行討論。日本肝膽胰外科協(xié)會將進(jìn)行問卷調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果和最近的證據(jù)，在網(wǎng)上召開專家小組會議，有可能在一年內(nèi)或今年內(nèi)提出一些建議。

綜上所述，隨著藥物治療的進(jìn)步，手術(shù)切除聯(lián)合藥物治療等多學(xué)科治療受到關(guān)注。今后還需要通過臨床試驗(yàn)和大數(shù)據(jù)分析來檢驗(yàn)最佳組合，未來將可能針對每一位患者進(jìn)行個體化治療。

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