前列腺癌治療新方向: 三藥組合
到目前為止，轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌(mCSPC)的主要治療方法是雄激素剝奪療法(ADT)，而去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)則是在ADT上疊加使用多西他賽或ARAT(新型雄激素受體軸靶向藥物 )藥物。近年來，ADT+多西他賽+ARAT三藥聯(lián)合治療的療效陸續(xù)被報道，前列腺癌的治療正在進入一個新的階段。
日本橫濱市立大學(xué)市民綜合醫(yī)療中心泌尿外科和腎移植科主任上村博司教授在第 61 屆日本癌癥治療學(xué)會(10月19-21日)上就 mCSPC 三藥聯(lián)合治療對前列腺的影響發(fā)表了演講。
國際指南的標(biāo)準(zhǔn)治療：雙藥或三藥聯(lián)合治療
針對mCSPC，ADT + 多西紫杉醇或 ARAT藥物(阿比特龍、阿帕魯胺、恩雜魯胺)雙藥聯(lián)合治療的療效已在國際隨機對照試驗(CHAARTED、STAMPEDE、LATITUDE、ENZAMET、ARCHES、TITAN)中得到證實。
三藥聯(lián)合療法的療效在PEACE-1(ADT+多西他賽+阿比特龍)和ARASENS試驗(ADT+多西他賽+達羅他胺)試驗中得到了證實。今年(2023年)2月，達羅他胺已被獲批用于mCSPC。
單用ADT、兩藥聯(lián)合治療、三藥聯(lián)合治療對mCSPC總生存期(OS)結(jié)果：
@單用ADT(CHAARTED試驗)：30~35個月
@雙藥聯(lián)合(PEACE-1試驗：ADT+多西他賽)：42個月
@三藥聯(lián)合(PEACE-1試驗：ADT+多西他賽+阿比特龍)：61 個月，并且仍在延長。
基于這些研究結(jié)果，美國泌尿外科協(xié)會(AUA)/美國放射腫瘤學(xué)會(ASTRO)/美國泌尿腫瘤學(xué)會(SUO)2020指南對mCSPC的治療進行了等級推薦，將ADT+阿比特龍/阿帕魯胺/恩雜魯胺/多西他賽的雙藥聯(lián)合治療推薦為A類證據(jù)。美國國家癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2023指南則推薦ADT+阿比特龍/阿帕魯胺/恩雜魯胺兩藥聯(lián)合療法和ADT+多西他賽+阿比特龍/達羅魯胺三藥聯(lián)合療法為1類證據(jù)。
三藥聯(lián)合治療顯著延長高危組的OS
由于三藥聯(lián)合治療的隨機對照試驗有限，國內(nèi)外指南尚未提及適應(yīng)癥。基于ARASENS試驗(ADT+多西他賽中添加達羅他胺對mCSPC的療效)中腫瘤負(fù)荷和風(fēng)險亞組的分析結(jié)果，高腫瘤負(fù)荷被定義為：內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或4處以上骨轉(zhuǎn)移(椎體或骨盆1處以上)。高風(fēng)險被定義為①Gleason評分>8，②3處以上骨病變，③內(nèi)臟轉(zhuǎn)移中符合其中任意2條。
研究結(jié)果顯示，與安慰劑組(ADT + 多西他賽)相比，添加達羅他胺組的高腫瘤負(fù)荷患者的 OS 顯著延長 [HR：0.69，95% CI ：0.57~0.82]。而在腫瘤負(fù)荷低的病例中，兩組之間沒有明顯差異[HR：0.68、95% CI ：0.41~1.13)。無論是在高風(fēng)險還是低風(fēng)險患者中，達羅他胺添加組的 OS 均顯著延長(分別為 0.71、0.58-0.86 和 0.62、0.42-0.90;圖 1 )。
圖1. 高危和低危病例的OS
(J Clin Oncol 2023; 41: 3595-3607)
臟器轉(zhuǎn)移、高齡(65-74 歲)和種族(亞洲)被證實并不影響高腫瘤負(fù)荷患者的 OS ，不良事件兩組相似(J Clin Oncol 2023;41：3595-3607)。
三藥聯(lián)合治療的療效證明前列腺癌的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性
前列腺癌由具有不同特性的癌細(xì)胞組成，這種腫瘤內(nèi)異質(zhì)性被認(rèn)為與 ADT 治療后向CRPC進展有關(guān)。“三聯(lián)療法是針對在早期階段對每種藥物都敏感的細(xì)胞的方法，臨床試驗已經(jīng)證明 mCSPC 存在腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。”
在此基礎(chǔ)上，上村教授討論了mCSPC的治療策略：根據(jù)以往的研究成果，進展為CRPC的時間越短，OS就越短(圖2 )，并且CRPC進展后的OS與CRPC持續(xù)的時間無關(guān)。因此得出結(jié)論：想要延長 OS，重點是要延長進展為 CRPC 前的時間。
圖 2. CRPC 進展之前各時期的 OS
(Anticancer Res 2019; 39: 1391)
mCRPC的一線治療選擇范圍變小
mCSPC的三藥聯(lián)合治療可能影響一線治療選擇。日本泌尿外科協(xié)會的《2023 年前列腺癌治療指南》建議低危患者采用 ADT + 阿帕魯胺/恩雜魯胺/達羅他胺 + 多西他賽作為 mCSPC 的前期治療，而高?；颊邉t可選擇在這些治療上添加阿比特龍。而對于已經(jīng)接受前期治療的 mCRPC，未使用的 ARAT藥物或多西他賽被列為一線治療，這表明藥物選擇可能變少。
另一方面，由于缺乏證據(jù)，ADT+多西他賽+達羅他胺三聯(lián)療法后 mCRPC 的治療方案尚未確立。為此，上村博士解釋道，“前期治療藥物不同，治療后的腫瘤生物學(xué)特征也有所不同，因此mCRPC的一線治療應(yīng)根據(jù)治療史來選擇。”
三藥聯(lián)合治療的適用性仍存在分歧
在去年的晚期前列腺癌國際共識會議(APCCC 2022)上，對于需要化療的mCSPC，55%的受訪者僅對高腫瘤負(fù)荷病例推薦ADT+多西他賽+阿比特龍三聯(lián)療法，4%的受訪者推薦三聯(lián)療法而無關(guān)腫瘤負(fù)荷，41%的受訪者未投票(未達成共識)。
對于高腫瘤負(fù)荷 mCSPC，49% 的人推薦 ADT + ARAT，11% 的人推薦 ADT + 多西他賽，40% 的人推薦 ADT + 多西他賽 + ARAT(未達成共識;沒有對單獨使用 ADT 進行投票。Eur Urol 2023; 83: 267-293)。
基于上述情況，上村博士表示：“在mCSPC的治療中引入三藥聯(lián)合治療后延長了OS，但符合三藥聯(lián)合治療的條件仍然存在爭議。而且三藥聯(lián)合治療可能會縮小mCRPC的治療選擇范圍，未來有必要制定個體化治療。”