談?wù)劽庖咧委熤械囊种菩訲細(xì)胞（Treg）
正常狀態(tài)下抑制性T細(xì)胞(Treg)作為T細(xì)胞的一個(gè)亞群，在人類的免疫耐受中發(fā)揮著重要作用;在腫瘤的免疫抑制群落中Treg也是要點(diǎn)。腫瘤微環(huán)境是多因素，多機(jī)制的匯集點(diǎn)，其中被活化增殖的Treg發(fā)揮著抑制腫瘤免疫應(yīng)答的作用。要想讓腫瘤免疫療法起到更好的效果，需要關(guān)注Treg。科學(xué)家們正在開發(fā)能準(zhǔn)確檢測(cè)腫瘤內(nèi)部Treg的方法，并尋找藥物控制它。
免疫細(xì)胞具有自行辨別“自體”與“非自體”的功能，這個(gè)功能維持著機(jī)體免疫平衡，使機(jī)體在恒常態(tài)下正常運(yùn)行。防止免疫過強(qiáng)保護(hù)自體正常細(xì)胞的狀態(tài)稱為“免疫耐受”。我們可以分階段理解免疫耐受，免疫耐受的第一個(gè)階段由胸腺完成，胸腺會(huì)自動(dòng)消滅過強(qiáng)的自體免疫性T細(xì)胞，這個(gè)階段稱為中樞性免疫耐受;但是胸腺并不能完全排除引起自體免疫反應(yīng)的過強(qiáng)T細(xì)胞，在第二個(gè)階段中，Treg細(xì)胞亞群負(fù)責(zé)控制末梢循環(huán)的過強(qiáng)T細(xì)胞。
然而人類對(duì)免疫并不十分了解，直到1995年日本科學(xué)家阪口等發(fā)現(xiàn)CD25+CD4+T細(xì)胞可以抑制自體免疫反應(yīng)，才明確將Treg劃分為T細(xì)胞的一個(gè)亞群。在末梢血液循環(huán)中，Treg約占CD4+T細(xì)胞的5~10%。
1. Treg的特點(diǎn)和功能
Treg細(xì)胞膜表面除了CD25陽性，還有CTLA-4、TNF受體超級(jí)家族、OX40等并存。Treg在免疫抑制中發(fā)揮的重要作用，如通過本身具備的CTLA-4抑制抗原遞程細(xì)胞(APC)。CTLA-4與抗原遞程細(xì)胞上的共刺激分子相互作用，向APC發(fā)送共刺激信號(hào)來妨礙T細(xì)胞的激活(沒有活性的T細(xì)胞不能發(fā)揮清除功能)。同時(shí)，Treg的CD25與促免疫因子IL-2親和力更強(qiáng)，搶先與IL-2的受體結(jié)合后，達(dá)到抑制周邊免疫應(yīng)答的目的。它還能通過自身的CD39和CD73蛋白轉(zhuǎn)化細(xì)胞外的ATP(能量)通路抑制T細(xì)胞的激活。Treg自身也分泌細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答(如圖)。
最近，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的代謝在其生存與功能發(fā)揮中起著重要作用，比如CTL(主要抗癌T細(xì)胞)需要充足的糖代謝為其提供能量，如果糖代謝被阻斷，CTL的功能和生存率都會(huì)降低。此外，Treg與脂肪酸的代謝也有關(guān)，還有待進(jìn)一步分析。
2. Treg的分類和標(biāo)志物
目前，CD25和CD127同時(shí)陽性才能定義CD4+Treg。但是目前仍沒有找到準(zhǔn)確的標(biāo)志物。Treg在胸腺階段和末梢階段表現(xiàn)不一致，對(duì)其進(jìn)一步明確分類后才可能找到準(zhǔn)確的標(biāo)志物。
3. Treg和腫瘤微環(huán)境
我們都知道癌癥的發(fā)生是由外部刺激造成基因損傷的累積而形成的，基因的變異產(chǎn)生的蛋白可以用于區(qū)分癌細(xì)胞與正常細(xì)胞。在臨床上，腫瘤的免疫療法一方面需要高免疫原性的抗原以識(shí)別癌細(xì)胞，另一方面需要解除腫瘤對(duì)免疫的抑制群落，才可能收到更佳的治療效果。
腫瘤會(huì)營(yíng)造適合自身生存、生長(zhǎng)的微環(huán)境，微環(huán)境中除了纖維芽細(xì)胞、血管和淋巴管、結(jié)合組織外，還含有比腫瘤外環(huán)境濃度更高的Treg。巨噬細(xì)胞和癌細(xì)胞自身也會(huì)釋放有益于Treg浸潤(rùn)的細(xì)胞因子。我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，通過抗CCR4抗體可以清除Treg，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答能力。同時(shí)，Treg本身識(shí)別自體抗原TCR受體更豐富，接受特異性信號(hào)后Treg可以自行增殖。針對(duì)這些特性，如何在臨床治療中找到高療效的方案，是今后的一個(gè)課題。
4. Treg和腫瘤免疫療法
要獲得高療效的免疫療法，激活免疫應(yīng)答和解除免疫抑制兩方面都重要。讓患者回到正常的免疫耐受狀態(tài)，將癌細(xì)胞放在正常的免疫監(jiān)視中是癌癥免疫治療的終極目標(biāo)。但是CD25在其他細(xì)胞中也有表達(dá)，定點(diǎn)清除困難，目前無法將CD25作為破解Treg的靶點(diǎn)。治療CCR4陽性成人白血病的藥物“Mogamulizumab”是抗惡性腫瘤抗體藥物，針對(duì)實(shí)體腫瘤，目前正在開展臨床試驗(yàn)。現(xiàn)有的免疫細(xì)胞療法中，活化CD4+和CD8+T細(xì)胞的同時(shí)，如果將Treg全部消除，會(huì)增加罹患自體免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)，所以只能部分消除Treg后將T細(xì)胞回輸給患者。而CTLA-4是Treg的常表達(dá)分子，如何利用抗CTLA-4抗體消除Treg對(duì)免疫抑制的影響，是值得考慮的。
將Treg作為靶點(diǎn)提高免疫療法的療效很有價(jià)值，全身性消除Treg的方法可能引發(fā)自身免疫疾病，考慮在腫瘤內(nèi)部消除Treg的方法可能更理想。