PD1免疫療法指導：K藥、O藥、T藥、B藥、I藥

PD1/PDL1免疫療法是當前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領癌癥治療的變革，為患者帶來新的希望的新一類抗癌免疫療法，旨在充分利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御、抗擊癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實質性改善患者總生存期。全球腫瘤專家對免疫藥物感到無比興奮，有幾個最大的原因：

1：它有更廣譜的抗癌效果(O藥已經(jīng)在全球獲批治療9個癌種，k藥獲批9個癌種)。

2：它比化療的整體副作用要小得多。

3：它如果起效，可能讓晚期患者長期存活，甚至臨床治愈，這是免疫藥物區(qū)別于其它所有藥物最大的不同。

目前，全球上市的免疫檢查點抑制劑PD-1或PD-L1抑制劑共5個

O藥：Opdivo(Nivolumab)、

K藥：Keytruda(Pembrolizumab)、

T藥：Tecentriq(Atezolizumab)、

I藥：Imfinzi(Durvalumab)、

B藥：Bavencio(Avelumab)。

藥品名稱

生產(chǎn)商

作用靶點

適應癥

首次獲批時間

使用劑量

劑型規(guī)格

全球比價

關于PD-1患者關心的六大問題

一、副作用的處理

PD-1抑制劑，總體的副作用遠小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。

肺部問題(肺炎)：新發(fā)或惡化的咳嗽;胸痛;氣短。

腸道問題(結腸炎)：可能導致腸道內的炎癥或穿孔。包括：腹瀉或排便次數(shù)多于平常;便血和腹部嚴重(腹部)疼痛或壓痛。

肝病(肝炎)：皮膚或眼睛變黃;嚴重惡心或嘔吐;腹部右側的疼痛(腹部);嗜睡;尿黃(茶色);皮膚容易出血或瘀血;常有饑餓感。

內分泌問題(特別是甲狀腺，垂體，腎上腺和胰腺)：激素腺體不能正常工作，包括：持續(xù)頭痛或不尋常的頭痛;極度疲勞，體重增加或減少;眩暈或昏厥;情緒或行為的變化，如性行為減少，煩躁或健忘;脫發(fā)、感冒、便秘;聲音改變、口渴或尿多。

腎臟問題：包括腎炎和腎衰竭。包括：尿量減少;尿液中的血液、腳踝腫脹和食欲不振。

皮膚問題：這些問題的跡象可能包括：皮疹、瘙癢、皮膚起泡和口腔或其他粘膜中的潰瘍。

大腦炎癥(腦炎)：包括：頭痛、發(fā)熱、疲倦或虛弱混亂、記憶問題、嗜睡、幻覺、癲癇發(fā)作。

其他器官的問題：視力的變化;嚴重或持續(xù)的肌肉或關節(jié)疼痛和嚴重的肌肉無力。

嚴重的輸液反應：發(fā)冷或寒戰(zhàn)、瘙癢或皮疹、呼吸困難、頭暈、發(fā)熱。

使用pd-1治療，慎用異體干細胞移植并發(fā)癥。這些并發(fā)癥可能很嚴重，可能導致死亡。

此外，大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴重的免疫相關的炎癥反應：甲狀腺炎癥(表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減)、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。

對于甲狀腺問題，可以請內分泌科醫(yī)生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優(yōu)甲樂。

對于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

對于發(fā)生細胞因子風暴的患者，需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗。

二、PD-1抑制劑的療效如何?

在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑制劑有效率偏低，為何學術界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢?主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復發(fā)、不進展、長期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍：晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下;而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下!

此外，通過聯(lián)合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：

(1) 聯(lián)合另一個免疫治療藥物：PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準用于惡性黑色素瘤;在腎癌、TMB高的非小細胞肺癌中三期臨床試驗已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。

(2) 聯(lián)合化療：PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準用于晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療;類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。

(3) 聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù);回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。

(4) 聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥(貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等)，已有不錯的初步數(shù)據(jù);但聯(lián)合EGFR抑制劑(如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等)，需要當心，可能發(fā)生嚴重的副作用。

(5) 聯(lián)合溶瘤病毒：PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。

(6) 聯(lián)合個性化腫瘤疫苗：基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原(neoantigen)，可以設計和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗，可以預防腫瘤復發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。

(7) 聯(lián)合特異性腫瘤免疫細胞治療：PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。

三、如何預測PD-1的效果?

PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%;究竟哪些患者能夠最終獲益，醫(yī)學人員仍在不斷研究，目前主要的評價指標有以下四個供臨床醫(yī)生參考：

(1) PD-L1表達

PD-1與PD-L1如同一對“情侶”，其中PD-1位于免疫細胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細胞的表面。這對“情侶”一旦結合，負責殺傷腫瘤細胞的免疫細胞就會把腫瘤細胞當作“朋友”，從而不再對其進行攻擊。

研究發(fā)現(xiàn)，當腫瘤細胞表面有PD-L1的表達，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達情況，就成為預測PD-1/PD-L1抑制劑有效率的一個指標。在非小細胞肺癌的臨床實驗中，人們發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤組織中PD-L1的表達率超過50%，PD-1抑制劑可以作為首選治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達率>1%，免疫檢查點抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。

(2) MSI(微衛(wèi)星)檢測

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況，與腫瘤的發(fā)生密切相關。

研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的有效率高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)(MSI-L)和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)(MSS)。所以，MSI-H就成為了預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物。

(3) 腫瘤基因突變負荷(TMB)檢測

腫瘤突變負荷高，從免疫治療中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類病人，在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的有效率分別為62%、20%、23%;而三組的中位總生存期，分別為：22.0個月、3.6個月、3.4個月——22.0個月與3.4個月，相差6倍!所以，TMB也是預測PD-1抑制劑的一個重要的生物標志物指標。

(4) 腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)檢測

通過免疫組化染色(CD3、CD4、CD8等)，可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細胞浸潤。浸潤的淋巴細胞越多，PD-1抑制劑的有效率越高。

四、如果PD-1起效，到底應該用多久?

目前國內外，標準的方案是：手術或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年;而晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解(腫瘤縮小超過30%以上)的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調整劑量和間隔。

五、PD-1耐藥后應該怎么辦?

PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久;但是，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥。克服耐藥的關鍵，主要是兩點：

首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達;那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。

其次，對于不能明確耐藥原因的病友，可以結合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期;或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。

六、使用PD-1，患者需要注意哪些問題?

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人;有急性細菌感染，尚未控制的病人;做過肝移植、腎移植的病人;有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人;攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等(有些患者可以首選靶向治療)。

其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。

最后，也是最重要的一點：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。