重新編程Treg細(xì)胞，啟動更有效的腫瘤免疫治療

美國麻省總院(MGH)免疫與炎癥疾病中心(CIID)Thorsten R. Mempel教授

抗PD-1免疫檢查點阻斷療法能夠協(xié)助免疫系統(tǒng)識別和殺死腫瘤細(xì)胞，已被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療某些癌癥。然而，使用該療法的結(jié)果卻令人喜憂參半。雖然治療在一部分患者中取得了良好收效，但并不能使全部患者受益。

《Science》雜志上發(fā)表的一篇研究揭秘了PD-1療效差異背后的機制，而5月15日《Nature》在線發(fā)布的另一篇文章則以腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)為出發(fā)點，探究如何提高抗腫瘤免疫反應(yīng)。

腫瘤細(xì)胞通過建立“高端堡壘”——實體瘤來躲避免疫系統(tǒng)的追殺。在實體瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞在腫瘤抗原的刺激下增殖分化為效應(yīng)T細(xì)胞亞群，發(fā)揮一定的免疫作用。 然而，另一類T細(xì)胞亞群-Treg細(xì)胞(調(diào)控T細(xì)胞)卻會負(fù)向調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)過度。當(dāng)科學(xué)家們絞盡腦汁喚醒T細(xì)胞發(fā)揮作用的時候，Treg細(xì)胞反而扮演一個“搗亂者”的角色。于是一直以來，科學(xué)家們都在想著要如何干掉Treg細(xì)胞來消除這種免疫抑制，然而卻一直沒有辦到。于是乎，科學(xué)家們腦洞大開：既然Treg細(xì)胞“干不掉”，為何不想想怎么把它利用起來呢?

美國麻省總院免疫與炎癥疾病中心的研究人員通過對Treg細(xì)胞重新編程，創(chuàng)造了一種局部炎癥性自身免疫反應(yīng)，從而提高抗腫瘤免疫應(yīng)答，相關(guān)研究發(fā)表在《Nature》雜志上。

該研究資深作者、MGH-CIID醫(yī)學(xué)博士Thorsten Mempel解釋到：“免疫療法往往需要腫瘤組織炎癥反應(yīng)的預(yù)存在。 但由于缺乏這一反應(yīng)，免疫療法 (如PD-1免疫檢查點阻斷) 對許多腫瘤不起作用。我們的研究表明，重編程的Treg細(xì)胞恰恰填補了這一空缺，提供了炎癥反應(yīng)。小鼠模型研究證實，對腫瘤浸潤性Treg細(xì)胞的重新編程，促進(jìn)其分泌炎性細(xì)胞因子，使先前無反應(yīng)的腫瘤對PD-1阻斷變得高度敏感。”

MGH研究的重點是CBM復(fù)合物—免疫細(xì)胞內(nèi)的一種大型蛋白復(fù)體，有助于調(diào)節(jié)免疫活化、增殖和功能。已有研究表明，CBM復(fù)合物在淋巴細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用，刪除CARMA1(形成CBM復(fù)合體的三種關(guān)鍵蛋白中的一種)會降低效應(yīng)T細(xì)胞的功能。 為此，研究小組探究了CARMA1缺失對Treg細(xì)胞是否有影響。

小鼠腫瘤模型實驗表明，通過靶向刪除Treg細(xì)胞中編碼CBM復(fù)合物的基因—CARMA1的一個或兩個拷貝，或者使用抑制MALT1(復(fù)合物的另一種成分)的藥物治療，能夠選擇性地調(diào)節(jié)Treg在腫瘤中的功能，避免因系統(tǒng)性Treg缺失導(dǎo)致自身免疫性疾病的風(fēng)險。

盡管CBM靶向刪除會引起腫瘤組織炎癥反應(yīng)，增加細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤，但它只是降低了黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠模型的腫瘤生長速度。畢竟，這些免疫細(xì)胞的活性仍然受到免疫檢查點蛋白PD-1的抑制。然而，用抗體阻斷PD-1的活性可以消除因抗CBM治療而發(fā)炎的腫瘤，也就提高了抗腫瘤免疫反應(yīng)。

Mempel解釋說：“Treg細(xì)胞更傾向于‘自我反應(yīng)’，這意味著它們對我們 ‘自身’的組織抗原做出反應(yīng)。通過重新編程腫瘤組織中的Treg細(xì)胞，我們創(chuàng)建了一個局部炎癥性自身免疫反應(yīng)，來啟動腫瘤的免疫治療。所以，我們可以把Treg細(xì)胞作為一種武器，利用它們的自我反應(yīng)性來治療癌癥，而不是試圖擺脫它。”

該研究的主要作者、Mempel博士實驗室研究員Mauro Di Pilato博士補充說：“接下來我們的任務(wù)是，評估這種方法在人體中是否與小鼠一樣有效，并闡釋為什么Treg細(xì)胞只在實體瘤細(xì)胞而非其它細(xì)胞中能通過靶向CBM復(fù)合物重新編程。”