日本獲批PD-1藥物“納武單抗”治療食管癌，有望令更多食管癌患者受益

納武單抗有望成為首個(gè)延長(zhǎng)晚期食管癌總生存期的PD-1藥物，未來有望令更多食管癌患者受益。

今年(2020年)2月，PD-1抗體藥物納武單抗被批準(zhǔn)用于食管癌的治療。3月13日，日本食道學(xué)會(huì)治療指南委員會(huì)公布：批準(zhǔn)單藥納武單抗作為二線治療藥物，用于無法手術(shù)切除的晚期或復(fù)發(fā)性食管癌患者。3月23日，由日本小野制藥和美國(guó)百時(shí)美施貴寶制藥聯(lián)合舉行的新聞研討會(huì)中，慶應(yīng)義塾大學(xué)消化器內(nèi)科副教授--浜本康夫?qū)TTRACTION-1/3臨床研究進(jìn)行了解說。

食管癌發(fā)病率位居惡性腫瘤第七位，死亡率第六位，是預(yù)后較差的惡性腫瘤。77%的患者為亞洲人。食管癌在病理組織學(xué)分類中主要分鱗癌和腺癌兩種。鱗癌主要發(fā)生在東南亞地區(qū)，日本的食管癌患者中90%為鱗癌。而在北歐，西歐，北美以及大洋洲地區(qū)，食管癌腺癌超過半數(shù)。由此，浜本教授指出：由于食管癌鱗癌在歐美地區(qū)發(fā)生率較低，相關(guān)研究數(shù)據(jù)太少。要想提高食管癌的治療效果，有必要以亞洲患者為研究對(duì)象，收集相關(guān)數(shù)據(jù)。

★ 納武單抗可用于食管癌的二線治療

納武單抗簡(jiǎn)介

納武單抗( nivolumab, 商品名Opdivo歐狄沃，俗稱O藥)，是一款PD-1抑制劑，由美施貴寶公司研發(fā)。2014年被FDA批準(zhǔn)上市，2018年成為第一款在中國(guó)上市的免疫藥。用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶(ALK)陰性、既往接受過含鉑方案化療后不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者，及頭頸鱗癌患者。

早期食管癌可通過內(nèi)鏡下微創(chuàng)手術(shù)或外科手術(shù)治療。日本早期食管癌的預(yù)后相比歐美要好很多。但是晚期或復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的食管癌預(yù)后較差，通常初次治療采用順鉑+氟尿嘧啶的藥物療法;二線治療時(shí)只能依靠紫杉醇或多西他賽。

今年2月，納武單抗被批準(zhǔn)用于食管癌的治療。3月13日，在日本食道學(xué)會(huì)治療指南委員會(huì)的突發(fā)報(bào)告中發(fā)表如下：對(duì)于無法手術(shù)切除的晚期或復(fù)發(fā)食管癌，順鉑+氟尿嘧啶的初次治療方案無效時(shí)，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何,納武單抗可作為二線治療方案。

★ ATTRACTION-1/3試驗(yàn)見證免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效性

以上觀點(diǎn)在日本和國(guó)際共同實(shí)施的ATTRACTION-1/3試驗(yàn)中得到了證實(shí)。

ATTRACTION-1試驗(yàn)的對(duì)象：無法進(jìn)行根治手術(shù)切除，且在接受標(biāo)準(zhǔn)治療中，氟化嘧啶類藥物、鉑類化療藥物，紫杉烷類藥物難治或不耐受的食管癌患者。即無其他治療藥物，預(yù)期壽命只有數(shù)月的患者。在對(duì)65例該類患者進(jìn)行的單藥納武單抗治療中，客觀緩解率(ORR)的結(jié)果顯示： 治療效果非常好，ORR17.2%,總生存期中位數(shù)達(dá)到10.78月。其中10%的患者療效顯著，可將生存期控制在將近2年。

在以上結(jié)果的基礎(chǔ)上ATTRACTION-3試驗(yàn)被批準(zhǔn)實(shí)施。

該試驗(yàn)中，以氟化嘧啶類、鉑類化療藥物不耐受，無法手術(shù)根治切除的食管癌患者為對(duì)象，以隨機(jī)對(duì)照的形式分兩組進(jìn)行二線治療的研究。

納武單抗組/193例：納武單抗;

對(duì)照組/195例：多西他賽/紫杉醇。

試驗(yàn)終點(diǎn)：總生存期(OS)/客觀緩解率(ORR)/疾病控制率(DCR)/無進(jìn)展生存期(PFS)該試驗(yàn)中，浜本副教授曾經(jīng)回顧道：對(duì)照組中使用的多西他賽和紫杉醇，均為治療成績(jī)優(yōu)秀的藥物。尤其是紫杉醇，客觀緩解率近40%。對(duì)比多西他賽或紫杉醇，納武單抗很難取勝。

ATTRACTION-3試驗(yàn)結(jié)果顯示：納武單抗組的生存期得到了顯著延長(zhǎng)

對(duì)照組：總生存期(OS)中間值8.54月，

納武單抗組：總生存期(OS)中間值11.17月。

無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)的數(shù)據(jù)未顯示有差異。

此結(jié)果引發(fā)很大爭(zhēng)論。

浜本副教授指出：從緩解時(shí)間圖表中可以清晰地看到，納武單抗藥物對(duì)部分患者非常有效。且療效持續(xù)時(shí)間也長(zhǎng)。不僅在胃癌治療，其他癌種治療中也有此現(xiàn)象發(fā)生。與是否出現(xiàn)PD-L1表達(dá)無關(guān)。

藥物安全性方面，3/4級(jí)的副作用出現(xiàn)率中，對(duì)照組65.5%，納武單抗組17.2%。納武單抗組中，副作用的出現(xiàn)頻率雖然不高，但是會(huì)出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的典型副作用--間質(zhì)性肺炎，可能誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)生異常引起不良事件。而此現(xiàn)象在對(duì)照組中無顯示。浜本副教授指出：納武單抗可能引發(fā)未知副作用，不能大意!雖然，免疫檢查點(diǎn)抑制劑有“耐受性好，可長(zhǎng)期使用”的優(yōu)點(diǎn)，但可能引發(fā)不良事件。而且會(huì)出現(xiàn)腫瘤科以外的癥狀，需要多學(xué)科協(xié)作，組建治療團(tuán)隊(duì)逐一診治，從而提高患者的生存質(zhì)量。

圖表：緩解期間的生存曲線(數(shù)據(jù)來自試驗(yàn)實(shí)施者)