抗癌藥物BTK抑制劑對重癥新冠肺炎有效

由新型冠狀病毒誘導的超免疫反應(yīng)或“細胞因子風暴”可導致新冠肺炎患者的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。美國國家癌癥研究所(NCI)的Mark Roschewski領(lǐng)導的研究小組近期在《Sci Immunol》上發(fā)表了用于治療ARDS的藥物--BTK抑制劑阿卡替尼(acalabrutinib)的小規(guī)模臨床試驗結(jié)果。在新冠肺炎重癥患者服用該藥的試驗中，超過一半的患者在用藥后1~3天血氧水平得到了改善，C反應(yīng)蛋白(CRP)，以及炎癥指標白介素-6迅速恢復正常。

治療ARDS的候選藥物

新冠肺炎的癥狀范圍可從輕度呼吸道感染到重癥肺炎和ARDS。ARDS會導致嚴重的呼吸衰竭，并可能危及生命，但尚無治愈方法。

許多制藥公司已開始開發(fā)用于ARDS的治療劑，包括IL-6抑制劑tocilizumab和salilumab，骨髓纖維化藥物JAK抑制劑ruxolitinib，類風濕關(guān)節(jié)炎藥物JAK抑制劑tofacitinib。 Valicitinib，以及血液癌藥物BTK抑制劑acalabrutinib，都被列為有希望的候選藥物。

在19例低氧血癥的重癥新冠肺炎患者中得到驗證

阿斯利康和美國國家癌癥研究所(NCI)共同合作進行了acalabrutinib在COVID-19患者中的試驗。

受試者為19例低氧血癥(血氧飽和度(SpO 2)94%或更低)，炎癥和嚴重淋巴細胞減少的重癥新冠肺炎住院患者。年齡45-84歲，輔助吸氧11例，機械呼吸機吸氧8例)。acalabrutinib的給藥期為10到14天。

11名輔助吸氧患者的中位隨訪時間為12天。45%與類固醇和羥氯喹合用。服用acalabrutinib后，11例患者中有9例不再需要吸氧，出院。其余2例中， 1例住院，1例死亡。

機械呼吸機吸氧的8例患者的中位隨訪時間為12天。作為伴隨藥物，75%與類固醇合用，38%與羥氯喹合用。8例患者中的4例已經(jīng)脫離呼吸機。但剩余4例死亡。

應(yīng)該注意的是，無論是輔助吸氧，還是機械呼吸機吸氧，這些患者都沒有服用抗IL-6受體單克隆抗體或lemdecivir。

許多患者的IL-6等炎癥指標得到改善

服用acalabrutinib的結(jié)果顯示，輔助吸氧的11名患者中， 82%的患者病情改善，不再需要吸氧。另一方面，盡管在機械呼吸機吸氧的患者中沒有觀察到明顯的改善效果，但有一半的患者在給藥后能夠脫離呼吸機。

此外，與炎癥相關(guān)標志物的檢查表明，大多數(shù)輔助吸氧患者的CRP水平正常或顯著降低，與IL-6水平相似。同樣，大多數(shù)患者的淋巴細胞減少癥迅速恢復正常，提示炎癥細胞因子或趨化因子減少。另一方面，與這些患者相比，使用呼吸機的患者炎癥相關(guān)標志物的改善程度較低。

沒有觀察到嚴重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)

關(guān)于安全性，在治療期間未觀察到因acalabrutinib引起的心律不齊，3級或以上級別的出血，腹瀉和感染等不良反應(yīng)。

但是由于試驗人數(shù)太少，acalabrutinib在重癥COVID-19患者中的安全性還需要在大型臨床試驗中得到證實。

acalabrutinib是一種BTK抑制類的藥物。BTK是一種與炎癥有關(guān)的重要蛋白質(zhì)。盡管在日本尚未獲批，在美國已被批準作為血液癌治療藥物。

重癥COVID-19患者會出現(xiàn)巨噬細胞活化綜合征，其特征為CRP，IL-6和其他炎性細胞因子水平升高，但是BTK抑制劑調(diào)節(jié)巨噬細胞中多種細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，通過與作為主要調(diào)節(jié)因子的BTK共價結(jié)合而發(fā)揮抑制作用。還可以通過抑制BTK來抑制細胞因子的產(chǎn)生，這有望減少呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥。