晚期結(jié)直腸癌治療的最新見(jiàn)解

ASCO202對(duì)于不可切除的結(jié)直腸癌治療，公開(kāi)了幾個(gè)重要臨床研究結(jié)果。KEYNOTE177、DEEPER、FIRE-4.5、DESTINY-CRC01等。

KEYNOTE-177研究

對(duì)比了高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)的進(jìn)展期大腸癌，一線治療使用化療與單藥派姆單抗(免疫療法K藥)的效果。K藥使生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)得到延長(zhǎng)。單藥派姆單抗很可能稱為新的標(biāo)準(zhǔn)療法。由于研究終點(diǎn)的設(shè)定問(wèn)題，單藥派姆單抗與化療對(duì)比，死亡風(fēng)險(xiǎn)只下降5%，患者的總生存期并沒(méi)有顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的證據(jù)。但是，化療組腫瘤進(jìn)展后使用K藥使患者的生存期得到延長(zhǎng)。154名接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者中有56人(36%)在化療失敗后接受了K藥單藥治療。

MSI-H的結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差，標(biāo)準(zhǔn)化療通常可以延長(zhǎng)1年的生存期。從KEYNOTE-177的研究結(jié)果看，MSI-H結(jié)直腸癌的一線治療方案選擇單藥派姆單抗有更好的獲益趨勢(shì)。

DEEPER研究

KRAS無(wú)突變的結(jié)直腸癌一線治療到底用愛(ài)必妥好還是阿瓦斯汀好?

DEEPER(JACCRO CC-13)研究對(duì)比了mFOLFOXIRI+西妥昔單抗(愛(ài)必妥)方案與mFOLFOXIRI+貝伐單抗(阿瓦斯汀)方案哪個(gè)強(qiáng)。*mFOLFOXIRI為計(jì)量改進(jìn)的FOLXIRI化療方案，聯(lián)合使用化療藥物：氟尿嘧啶+伊利替康+奧沙利鉑，是一個(gè)短期內(nèi)療效較高的治理方案。

聯(lián)合使用西妥昔單抗的最大腫瘤縮小(DpR)中位數(shù)為57.4%，聯(lián)合貝伐單抗的為46.0%。且研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)中位數(shù)評(píng)估節(jié)點(diǎn)后西妥昔單抗的療效更深遠(yuǎn)。研究對(duì)象中的原發(fā)病灶有左側(cè)和右側(cè)之分，眾所周知，右側(cè)結(jié)腸癌的患病比例更小，預(yù)后也更差一些。本研究中聯(lián)合西妥昔單抗左側(cè)原發(fā)DpR：60.3%，右側(cè)原發(fā)：50.0%;聯(lián)合貝伐單抗左側(cè)原發(fā)：46.1%，右側(cè)原發(fā)：41.2%。

奏效率(ORR)方面，西妥昔單抗69.1%，貝伐單抗71.7%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

治療8周時(shí)腫瘤所效率(ETS)方面，西妥昔單抗77.8%，貝伐單抗74.6%，無(wú)較大差異。

經(jīng)治療后R0切除率方面，西妥昔單抗28.6%，貝伐單抗30.6%，無(wú)較大差異。

完全有效的腫瘤消失率(CR)方面， 西妥昔單抗6.3%，貝伐單抗2.3%。

2組患者的PFS中位數(shù)：12.7個(gè)月，OS中位數(shù)37.6個(gè)月。結(jié)論是2組PFS無(wú)差異，OS的最終評(píng)估還需要等時(shí)間。過(guò)去的臨床研究中PFS很少有超過(guò)12個(gè)月的，OS也幾乎沒(méi)有超過(guò)3年的。負(fù)責(zé)JACCRO CC-13研究的PI醫(yī)生來(lái)自日本四國(guó)地區(qū)的一個(gè)當(dāng)?shù)卮髮W(xué)-香川大學(xué)，難道是日式的精細(xì)化管理使整體治療成績(jī)提高了?

注意，以上研究對(duì)象均為RAS野生型，但其中包括BRAF突變的患者。眾所周知，貝伐單抗對(duì)BRAF突變的患者更有效，將來(lái)該研究的最終解析還應(yīng)該對(duì)BRAF突變患者剔除對(duì)比。

FIRE-4.5研究

FIRE-4.5的研究目的是針對(duì)BRAF V600E陽(yáng)性的結(jié)直腸癌患者，一線治療聯(lián)合西妥昔單抗、貝伐單抗哪個(gè)強(qiáng)?

結(jié)論是所有數(shù)據(jù)都傾向于貝伐單抗的療效更佳。無(wú)進(jìn)展生存期方面貝伐單抗的效果比預(yù)想的還要好，對(duì)比西妥昔單抗，聯(lián)合貝伐單抗的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低203%。BRAF突變的進(jìn)展期結(jié)直腸癌一線治療使用FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗，可以說(shuō)幾乎是板上釘釘了。

治療有效率(ORR)方面，聯(lián)合西妥昔單抗的49.2%，聯(lián)合貝伐單抗的60.0%;

完全緩解率(CR)方面，聯(lián)合西妥昔單抗的3.4%，聯(lián)合貝伐單抗的6.7%;

無(wú)進(jìn)展生存(PFS)方面，聯(lián)合西妥昔單抗的6.3%，聯(lián)合貝伐單抗的10.1%;

總生存期(OS)方面，聯(lián)合西妥昔單抗的15.2%，聯(lián)合貝伐單抗的17.1%

BRAF突變的結(jié)直腸癌患者預(yù)后差，腫瘤進(jìn)展快且全身狀態(tài)(PS)差的患者居多，他們無(wú)法耐受FOLFOXIRI方案的化療，只能使用FOLFOX(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)或FOLFIRI(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊利替康)。跟進(jìn)一步，對(duì)于BRAF V600E陽(yáng)性突變的結(jié)直腸癌患者，BEACON CRC研究等也補(bǔ)充了Encorafenib(BRAF抑制劑)、抗EGFR的西妥昔單抗、以及同時(shí)MET突變的Binimetinib(MET抑制劑)在療效和安全性方面的醫(yī)學(xué)證據(jù)。在此，對(duì)BRAF突變療效不佳的西妥昔單抗，也沒(méi)有被研究者們完全放棄，仍有新的臨床研究正在進(jìn)行。

HER2高表達(dá)的結(jié)直腸癌使用TDX-d(DS8201)的療效

ADC偶聯(lián)藥物DS-8201針對(duì)HER2有表達(dá)的乳腺癌、胃癌已經(jīng)去多了有效的臨床證據(jù)。結(jié)直腸癌方面，ASCO2021公布了DESTINY-CRC01研究的成果。

HER2有表達(dá)的RAS野生型結(jié)直腸癌，二線治療使用DS8201(藥品名稱ENHERTU，6.4mg/kg，每3周注射1次)，將研究對(duì)象分成HER2(3+)或HER2(2+)但FISH陽(yáng)性、HER2(2+)、HER2(1+)的三個(gè)隊(duì)列。

HER2(3+)患者的客觀緩解率(ORR)為45.3%，有效率為57.7%;HER2(2+)的有效率下降到7.7%。DS8201對(duì)HER2(2+)的結(jié)直腸癌患者有效率并沒(méi)有乳腺癌、胃癌那么高。因?yàn)檫@個(gè)研究對(duì)象人數(shù)較少，還有待以后的進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)。目前看，DS8201對(duì)結(jié)直腸癌的HER2低表達(dá)(2+和1+)患者無(wú)效。這可能與結(jié)直腸癌的增殖信號(hào)傳導(dǎo)路徑復(fù)雜有關(guān)。關(guān)于HER2(2+)但FISH陽(yáng)性的結(jié)直腸癌使用DS8201是否有效，嚴(yán)謹(jǐn)起見(jiàn)，得另外拿出來(lái)單獨(dú)研究，目前沒(méi)有可靠數(shù)據(jù)能證明其有效或無(wú)效。

無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)方面，HER2(3+)患者為6.9個(gè)月，比乳腺癌、胃癌的時(shí)間也短。HER2(2+)結(jié)直腸癌的PFS僅有2.1個(gè)月，HER2(1+)的為1.4個(gè)月。

生存期(OS)方面，HER2(3+)患者15.5個(gè)月，HER2(2+)+患者7.3個(gè)月，HER2(1+)患者7.7個(gè)月。

副作用方面，使用DS8201發(fā)生骨髓抑制的頻率較大，但檢測(cè)得當(dāng)均可控制，不至于造成嚴(yán)重的危及生命的副作用。國(guó)外研究者更重視間質(zhì)性肺炎(ILD)，在乳腺癌和胃癌良于發(fā)生ILD的頻率約10%，DESTINY-CRC01研究結(jié)直腸癌的發(fā)生率為9.8%，發(fā)現(xiàn)ILD平局時(shí)間點(diǎn)為用藥后的第61天，而ILD致死的平均發(fā)生時(shí)間在用診斷ILD后的第22天(9~120天)。

關(guān)于DS8201的用藥劑量，乳腺癌為5.4mg/kg，胃癌為6.4mg/kg，這次研究結(jié)直腸癌的用藥劑量為5.4mg/kg。用藥劑量與毒性之間的關(guān)系，目前并不清楚。

目前NCCN指南已經(jīng)將DS-8201作為結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療推薦，但是FDA還在憂郁是否承認(rèn)。相對(duì)于結(jié)直腸癌的后線治療(后線治療方案指相對(duì)與優(yōu)先推薦的一線、二線治療方案之外的其他的標(biāo)準(zhǔn)治療方案)，可以明確，限于HER2(3+)患者，DS8201的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于瑞戈菲尼、樂(lè)伐替尼等。

關(guān)于進(jìn)展期結(jié)直腸癌的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案

TRUSTY研究比較了不可切除的結(jié)直腸癌藥物治療的幾個(gè)二線方案。TAS102+貝伐單抗方案，F(xiàn)OLFIRI+貝伐單抗方案，替吉奧+伊利替康+貝伐單抗方案等等。

TAS102組與其他二線方案對(duì)比，在總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)上略有遜色，考慮不將TAS102作為二線方案使用。但是考慮患者無(wú)法耐受伊利替康時(shí)，可以在二線治療時(shí)選擇含有TAS102的方案。當(dāng)然，對(duì)于身體狀態(tài)差無(wú)法耐受強(qiáng)力聯(lián)合化療方案的，TAS102+貝伐單抗組合也可以用于一線治療，TASCO-1研究可以佐證它的有效性。晚期癌癥治療，并不是按指南推薦的路線照本宣科，重要的是全面評(píng)估患者的個(gè)體因素需求得當(dāng)?shù)闹委煼桨福踔量梢宰龀?ldquo;不推薦抗腫瘤治療”的決策。

抗血管新生藥物有效性的新發(fā)現(xiàn)

可用于結(jié)直腸癌治療的抗血管新生類靶向藥物有貝伐單抗、雷默盧單抗、阿柏西普(Aflibercept)。哪個(gè)藥物好呢?

GI-SCREEN CRC-Ukit研究對(duì)更圍觀的領(lǐng)域進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)不同方案的治療經(jīng)過(guò)、效果主要反映在結(jié)直腸癌患者的VEGF-A~D和PlGF上，目前的研究看來(lái)VEGF-X和PDGF并不存在互相作用，但是經(jīng)過(guò)某化療，是否使用過(guò)貝伐單抗、抗EGFR抗體藥物的患者其VEGF-X和PDGF的血液中濃度不同。VEGF-X和PDGF的濃度與治療效果相關(guān)。該領(lǐng)域的研究才剛剛開(kāi)始，還沒(méi)有總結(jié)性結(jié)果，測(cè)量VEGF-X和PDGF的變化需要運(yùn)用ctDNA檢測(cè)，臨床成本也比較高。該領(lǐng)域的見(jiàn)解還不能作為臨床治療的依據(jù)。

此外，PARP抑制劑等新型的生物治療也在開(kāi)展臨床研究。

當(dāng)代的結(jié)直腸癌的治療，患者的最大獲益并不僅來(lái)自單獨(dú)的手術(shù)、或放療、或化療、或靶向藥物治療。好療效的關(guān)鍵是如何個(gè)性化的組合這些治療方法。