樹(shù)突狀細(xì)胞中的核分子TRIM28抑制失控免疫--慶應(yīng)大學(xué)等

TRIM28在T細(xì)胞中與自身免疫有關(guān)，但在對(duì)抗原呈遞重要的樹(shù)突狀細(xì)胞中不存在?

慶應(yīng)義塾大學(xué)2月24日宣布，它已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TRIM28(一種核分子)能夠抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的有害基因表達(dá)和過(guò)度免疫反應(yīng)。 這項(xiàng)研究是與東京大學(xué)微生物學(xué)和免疫學(xué)系的全職講師Shunsuke Takema和教授Akihiko Yoshimura、東京大學(xué)研究生院RNA生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的副教授Soichiro Yamanaka以及東海大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生物科學(xué)系的講師Kuso Nakagawa合作進(jìn)行的。 這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上。 該研究結(jié)果已發(fā)表在《免疫學(xué)雜志》上。

人類免疫系統(tǒng)由T淋巴細(xì)胞(T細(xì)胞)指揮，T細(xì)胞對(duì)抵抗病毒感染(如COVID-19)、細(xì)菌感染和癌癥至關(guān)重要。 T細(xì)胞從一些攝取了抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞接受抗原呈遞，自行增殖，并分化為輔助和殺傷性T細(xì)胞。 消除病原體后，T細(xì)胞作為記憶細(xì)胞留在體內(nèi)，在整個(gè)生命中保護(hù)身體。

抗原呈遞是免疫反應(yīng)的起點(diǎn)，決定了后續(xù)免疫反應(yīng)的規(guī)模和質(zhì)量，過(guò)多的激活會(huì)導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾病。 TRIM28是一種分子，負(fù)責(zé)通過(guò)與細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，在外部刺激下對(duì)染色質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)。 在免疫細(xì)胞中，據(jù)報(bào)道，缺乏TRIM28的T細(xì)胞與自身免疫性疾病有關(guān)，在這些疾病中，這些細(xì)胞攻擊自己的組織，但它們與樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力有關(guān)的功能一直不清楚。

ERV誘導(dǎo)的炎癥被樹(shù)突狀細(xì)胞TRIM28所抑制

在分析老化小鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞中發(fā)生的變化時(shí)，研究人員注意到TRIM28分子中一個(gè)特定氨基酸的磷酸化被老化削弱。 我們假設(shè)這可能解釋了老化過(guò)程中的免疫系統(tǒng)缺陷，并產(chǎn)生了僅在樹(shù)突狀細(xì)胞中缺乏TRIM28的轉(zhuǎn)基因小鼠(DCKO小鼠)：DCKO小鼠的樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量增加，從DCKO小鼠分離的樹(shù)突狀細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的抗原特異性T 細(xì)胞，并產(chǎn)生更多促炎癥的1型和17型輔助T細(xì)胞(分別為Th1和Th17)。 眾所周知，過(guò)度的免疫激活會(huì)導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。 在一個(gè)由自我抗原實(shí)驗(yàn)性免疫誘導(dǎo)的 "自身免疫性腦脊髓炎 "模型中，DCKO小鼠比其正常表達(dá)TRIM28的同胞對(duì)照組表現(xiàn)出更強(qiáng)的T細(xì)胞浸潤(rùn)，攻擊T細(xì)胞自身免疫癥狀。

已知TRIM28通過(guò)基因組中組蛋白末端的H3K9三甲基化抑制周圍基因的表達(dá)，我們結(jié)合RNA測(cè)序、染色質(zhì)免疫沉淀和基因組中所有內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒(ERVs)的序列信息 生物信息學(xué)分析表明，在TRIM28缺陷的樹(shù)突狀細(xì)胞中，1)H3K9三甲基化修飾在某些ERV序列附近減少，2)特定ERV序列的轉(zhuǎn)錄在這些區(qū)域發(fā)生，3)轉(zhuǎn)錄發(fā)生 3)轉(zhuǎn)錄的ERVs附近的小鼠免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。 這些數(shù)據(jù)表明，TRIM28不斷抑制基因組中的逆轉(zhuǎn)錄病毒，這可能破壞抗原呈遞并導(dǎo)致T細(xì)胞炎癥。

該研究還顯示，TRIM28的功能在老年小鼠中確實(shí)受到損害，并發(fā)生ERV表達(dá)，導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)免疫反應(yīng)。 該研究小組現(xiàn)在將把該研究擴(kuò)展到人類，以確定ERVs在個(gè)體老化中的功能。 此外，研究人員計(jì)劃利用用小分子化合物人工抑制TRIM28功能的事實(shí)，增強(qiáng)ERV功能，暫時(shí)增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)癌癥和其他疾病的免疫力。