CAF分泌的TGF-β與口腔癌的惡性程度密切相關(guān) - 新潟大學(xué)

CAFs和癌細(xì)胞是如何相互影響的?

新潟大學(xué)10月7日宣布，它發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)的存在在口腔癌的發(fā)展中很重要。 這項(xiàng)研究是由該大學(xué)醫(yī)學(xué)和牙科研究生院的牙醫(yī)Kenta Haga博士、該大學(xué)口腔病理學(xué)系的講師Manabu Yamazaki、Junichi Tanuma等人領(lǐng)導(dǎo)的研究小組以及該大學(xué)組織工程和再生系的教授Kenji Izumi進(jìn)行的。 該研究結(jié)果已在線發(fā)表在《轉(zhuǎn)化腫瘤學(xué)》上。

口腔是人體中最重要的器官之一，因?yàn)樗哂羞M(jìn)食、吞咽和發(fā)音等功能。 因此，口腔癌的術(shù)后過程會對病人的尊嚴(yán)和生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

在之前的一項(xiàng)研究中，該研究小組調(diào)查了手術(shù)切除的組織，并報告說SOX9在癌細(xì)胞中的表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)，而且SOX9可以作為口腔癌等級的一個指標(biāo)。 近年來，人們也很清楚，在各種癌癥中，構(gòu)成癌細(xì)胞周圍微環(huán)境的CAFs會影響癌癥的惡性程度。 然而，CAFs和癌細(xì)胞之間如何相互作用仍有待闡明。

同時服用TGF-β選擇性抑制劑可抑制小鼠腫瘤的形成

首先，該研究小組成功地創(chuàng)建了一個由CAFs和口腔癌細(xì)胞組成的3D體外模型。 與正常的口腔粘膜成纖維細(xì)胞(NOFs)相比，該模型顯示出增加的深層侵襲/遷移，表明癌細(xì)胞的惡性程度，以及癌細(xì)胞中更高的SOX9表達(dá)。

這個實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鳎珻AFs分泌的TGF-β深度參與了SOX9表達(dá)的增加和癌細(xì)胞的侵襲/遷移，而且CAFs分泌的TGF-β誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化為癌癥。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證三維體外模型在個體水平上的結(jié)果，將口腔癌細(xì)胞與CAF或NOF混合后皮下移植到免疫力低下的小鼠體內(nèi)。 結(jié)果顯示，CAF共同移植組的腫瘤形成量是NOF組的兩倍，但同時加入對TGF-β有選擇性的抑制劑可以抑制腫瘤的形成效果。

研究人員還分析了手術(shù)切除的人類癌癥組織，發(fā)現(xiàn)SOX9陽性細(xì)胞水平高的口腔癌組織基質(zhì)中CAFs比例較高與CAFs水平高的口腔癌患者的復(fù)發(fā)率較高之間存在關(guān)聯(lián)。

CAF分泌中的TGF-β增加SOX9轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并 "增加 "口腔癌細(xì)胞的惡性潛力

這項(xiàng)研究表明，TGF-β是癌癥基質(zhì)中CAFs分泌的一種生長因子，能增加口腔癌細(xì)胞中SOX9轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增加口腔癌細(xì)胞的惡性程度(侵襲和遷移潛力)。 這導(dǎo)致了TGF-β/SOX9軸對以前報道的SOX9陽性細(xì)胞和病人預(yù)后之間的影響的證明。

該研究小組說，通過針對調(diào)節(jié)癌癥惡性轉(zhuǎn)化的CAFs以及這些細(xì)胞分泌的TGF-β，可以將癌癥組織周圍的微環(huán)境增加為癌癥治療的新目標(biāo)，有可能應(yīng)用于與癌癥細(xì)胞靶向藥物相結(jié)合的新型療法的開發(fā)。