抗腫瘤免疫療法原理簡介
人體的免疫細胞和其他細胞(包括正常的體細胞、癌細胞、病毒、細菌、寄生蟲)之間交流信息產(chǎn)生某種反應(后果)是通過抗原、受體和配體結(jié)合發(fā)生的。受體和配體相當于我們的喉舌和耳朵，抗原則相當于聲音→細胞間的語言交流方式?？乖?、受體、配體也都是蛋白質(zhì)，也有基因，此處不用想得過于復雜。
大概10年前出現(xiàn)的PD1抗體、CTLA-4抗體這類免疫檢查點抑制劑(以下稱ICI)為癌癥治療提供了另一條選擇，提高了癌癥患者的生存率。但對該治療的應答者只占所有實體腫瘤患者的30%。然后醫(yī)學上用PD-L1的表達率、MSI狀態(tài)等作為預測有效/無效的預測標志物來決定某病人是否可以用ICI治療，其準確率并非完全準確。
現(xiàn)實為什么這么難?癌細胞具有把自身組成物質(zhì)(蛋白質(zhì))置于細胞表面的特性，這些細胞表面的蛋白質(zhì)叫做癌細胞抗原。免疫細胞中的T細胞通過識別癌細胞抗原與癌細胞發(fā)生反應，即攻擊癌細胞。這些癌細胞抗原有兩大類，一類抗原來自體細胞(正常細胞)的組成成分，即癌細胞有的正常細胞也有，這類抗原被稱作“相關(guān)抗原”，比如CEA(也是腫瘤標志物之一);另一類抗原來自因基因突變形成的癌細胞分泌的獨特抗原，正常體細胞不具備這種抗原，被稱為“新生抗原(neo-antigens)”，而且新生抗原激發(fā)的免疫反應更強烈~抗腫瘤能力更強。T細胞通過識別相關(guān)抗原既攻擊癌細胞也攻擊正常細胞產(chǎn)生副作用，T細胞通過識別新生抗原攻擊癌細胞則不攻擊正常細胞(因為正常細胞不具備新生抗原而免受攻擊)不產(chǎn)生副作用。因此，用ICI治療后約一半的人出現(xiàn)不良反應，另一半的人不出現(xiàn)不良反應，與是否出現(xiàn)療效無關(guān)(只有老年病人出現(xiàn)嚴重的銀屑病與療效正相關(guān))。
免疫抗癌能力下降或消失的最大障礙來自癌的有多種免疫逃逸路徑→癌通過這些路徑減弱免疫反應，免疫抗腫瘤作用下降。
路徑1：癌細胞通過PD-1和PD-L1/2，B7等蛋白的天然免疫抑制(平衡)結(jié)構(gòu)，誤導免疫細胞將癌細胞識別為正常細胞，脫開免疫攻擊。
對策：注射抗PD-1抗體、抗CTLA-4抗體，通過遮蔽免疫抑制語言通路，釋放免疫細胞活性恢復T細胞攻擊癌細胞的正常功能。而如何更準確地預測免疫與癌之間是否存在該通話路徑，也就是預測ICI是否有效，需要進一步開發(fā)預測標志物。
路徑2：癌細胞自身具備免疫編輯功能，為了躲避被免疫攻擊，癌細胞使抗原脫落、隱藏。用ICI治療時T細胞無法識別抗原就無法攻擊癌細胞。
對策：包括引入癌抗原的各種免疫細胞療法可能增強免疫細胞與癌細胞對話，發(fā)生抗腫瘤免疫反應。
路徑3：具有攻擊能力的免疫細胞如果無差別攻擊自身正常細胞，則帶來“自身免疫性疾病”，免疫系統(tǒng)本身設(shè)置了避免攻擊自身的結(jié)構(gòu)，而這種多途徑的平衡結(jié)構(gòu)直接抑制了免疫細胞攻擊癌細胞的能力。在腫瘤環(huán)境下，這種抑制能力被加強了。
對策：通過藥物或細胞療法去除一定數(shù)量的Treg細胞等解除免疫自身的抑制釋放更大的抗腫瘤免疫活性。同時，要獲知患者的免疫抑制結(jié)構(gòu)，也需要發(fā)現(xiàn)新的預測標志物。
除了免疫逃逸路徑，腫瘤微環(huán)境也影響抗腫瘤免疫應答的強弱，日本癌癥研究會正在進行的研究。 *腫瘤微環(huán)境指腫瘤內(nèi)部及腫瘤周邊的，局限的生物環(huán)境。在這個微小環(huán)境中正常細胞與癌細胞交織，正常的細胞因子與非正常的腫瘤趨化因子并存。
1)腫瘤微環(huán)境下，T細胞激活與抑制機制的解析 著眼于T細胞抗腫瘤的研究，正常環(huán)境中T細胞通過識別抗原，利用T細胞受體與癌細胞建立語言溝通，而PD1/B7等蛋白這些共刺激蛋白又打斷了T細胞與癌的溝通，從而自身抗腫瘤免疫反應失能。ICI阻礙共刺激蛋白的干擾，釋放免疫能力的同時，本身處于平衡狀態(tài)不被T細胞攻擊的正常細胞開始受到攻擊，從發(fā)患者發(fā)生了諸多種類的自免性疾病。理想的狀態(tài)是將CD8+T細胞的活性局限地釋放在腫瘤微環(huán)境中，而不是目前的全身。科學家正在努力尋找腫瘤微環(huán)境與身體其他正常部位的免疫機制差異，從而尋找到控制其他部位避開免疫攻擊的鑰匙，最終使抗腫瘤免疫反應僅發(fā)生在免疫微環(huán)境中，而不造成副作用。
2)腫瘤微環(huán)境下，代謝與免疫應答的關(guān)系解析 目前的研究已知代謝機制對T細胞的分化和功能起著重要作用。T細胞的激活有亞型的特異性代謝機制，這一過程發(fā)生障礙時T細胞的生存率和功能則下降。比如CD4+、CD8+T細胞在活取mTOR信號后亢進，Treg細胞在接收AMPK信號時繼脂肪酸酸化后發(fā)生線粒體磷酸化亢進。又發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞和T細胞都可以在低葡萄糖低氧狀態(tài)下生存，細胞的能量代謝需要葡萄糖和氧，已知癌細胞具有變換自身適應低糖低氧的能力，那么T細胞是如何適應這個環(huán)境的，還有待研究。如果能解析T細胞的所有代謝過程，就又希望人為地增強浸潤性T細胞的抗腫瘤功能，提高抗腫瘤免疫應答，獲得更高的療效。
3)腫瘤微環(huán)境下，T細胞浸潤機制的解析 癌細胞構(gòu)建的微環(huán)境中生物反應與正常組織的不同。一方面，腫瘤釋放血管新生因子可促進生成新血管，這些新血管為腫瘤的無限增殖提供養(yǎng)料;另一方面，清除癌細胞的T細胞和抑制免疫的T細胞也通過新生血管在腫瘤微環(huán)境內(nèi)外流動。細胞運輸與通過化學反應參與移動的趨化因子相關(guān)。免疫細胞攜帶有多種趨化因子受體，不同的受體對應不同的趨化因子，它們之間的反應決定著細胞在組織之間的游走和聚集。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了50種趨化因子和20種它們的受體，并已經(jīng)解析了它們的產(chǎn)生和發(fā)現(xiàn)機制。通過研究細胞癌變、生物信號和趨化因子的產(chǎn)生之間的關(guān)系，尋找方法使免疫細胞浸潤癌組織的研究非常盛行。比如我們研究惡性黑色素瘤時發(fā)現(xiàn)浸潤腫瘤局部的CD4+FOXP3(high)CD45RA抑制性T細胞高表達趨化因子4(CCR4)，使用CCR4抗體可以選擇性清除腫瘤微環(huán)境中的Treg細胞，從而增強T細胞的抗腫瘤免疫應答。這只是一小步，解析所有趨化因子與T細胞及趨化因子受體的研究還有很多很多工作要做。
總結(jié)
無論帶瘤還是不帶瘤，每個人的免疫都有天然抗腫瘤能力。而癌抑制了帶瘤者的抗腫瘤免疫功能，如上所述，任何一個環(huán)節(jié)的免疫抑制都會減弱這種天然的抗癌能力。目前，明確具備有意義臨床差異的免疫療法只有上市的ICI，而疫苗、細胞療法屬于前言探索性的方法，患者可能從中獲益，但有效率比ICI更低?；颊咄瑫r使用ICI、疫苗、細胞療法是一個更好的選擇，這了患者需要更好的體力和經(jīng)濟能力。要特別注意的是，患癌時間長腫瘤量大、體力不支的患者很難從免疫療法(包括ICI)中獲益，選擇免疫療法應該重視介入時機。