日本研發(fā)新機(jī)理藥物治療潰瘍性腸炎和克羅恩病

日本就醫(yī)網(wǎng)了解到，最幾年日本對(duì)潰瘍性腸炎的治療方面保持領(lǐng)先并進(jìn)步很大。眾所周知潰瘍性腸炎、克羅恩病等是自體免疫性疾病，統(tǒng)稱為炎癥性腸病(IBD)，2018年日本的研究迎來(lái)了2種自體免疫抑制藥物用于治療潰瘍性腸炎，新藥與過(guò)去的抗腫瘤壞死因子(TNF-α)抗體藥物的作用機(jī)理完全不同。然而這些新藥需要對(duì)患者長(zhǎng)期使用，費(fèi)用較高。

2018年11月7日，日本上市了針對(duì)潰瘍性腸炎α4β7整聯(lián)蛋白的抗體藥物“エンタイビオ”。該藥通過(guò)干擾記憶性T細(xì)胞表面蛋白“α4β7 integrin”來(lái)抑制結(jié)直腸的自體免疫。α4β7整聯(lián)蛋白主要與腸道內(nèi)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞上的粘膜尋址細(xì)胞MAdCAM-1結(jié)合，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)腸道黏膜，而エンタイビオ可以幫助腸管選擇性的阻擋淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

日本武田制藥研發(fā)的Vedolizuma治療潰瘍性腸炎，于2014年已經(jīng)通過(guò)美國(guó)FDA的審批，在歐美開(kāi)始使用，并有豐富的使用經(jīng)驗(yàn)。松岡醫(yī)生介紹：“該藥作用于腸道選擇，數(shù)據(jù)顯示感染等副作用較少，在歐美被醫(yī)生們作為一線治療藥物使用。但是日本目前還缺乏使用經(jīng)驗(yàn)，又因?yàn)樗幬镒饔脵C(jī)理新穎，所以醫(yī)生們用藥時(shí)比較慎重。”

2018年5月，日本批準(zhǔn)了另一款潰瘍性腸炎治療藥物トファシチニブ(Tofacitinib)，這是一種JAK抑制劑。該要通過(guò)抑制活性化并增殖淋巴細(xì)胞的IL-2、IL-4相關(guān)細(xì)胞因子及IL-6炎癥細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)，來(lái)控制患者的自體免疫。Tofacitinib不屬于抗體藥物，而是口服小分子制劑，2013年日本批準(zhǔn)其用于關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病。用過(guò)該要的醫(yī)生介紹：“使用過(guò)抗TNF-α抗體藥物無(wú)效的患者服用Tofacitinib后，約有一半的人有效。”

當(dāng)初日本承認(rèn)Tofacitinib用于關(guān)節(jié)風(fēng)濕病時(shí)，有人提出該藥可能增加使用者患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，而實(shí)際該藥上市被患者使用后，根據(jù)對(duì)所有用藥者的臨床追蹤，并沒(méi)有發(fā)生過(guò)預(yù)想之外的負(fù)面作用。在副作用方面主要需要注意帶狀皰疹，特別是東亞人群容易產(chǎn)生該副作用。針對(duì)關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的所有用藥者1年內(nèi)的調(diào)查顯示，每100人中約有7人發(fā)生帶狀皰疹。該藥用于治療潰瘍性腸炎、克羅恩病，同時(shí)受到全球關(guān)注，目前在多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)。而為了緩解潰瘍性腸炎使用Tofacitinib時(shí)，需要向患者投放的藥物劑量是關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的2倍，需要醫(yī)生慎重用藥。

潰瘍性腸炎的治療，首先使用5-氨基水楊酸(5-ASA)藥物或類固醇。不能緩解的再使用免疫調(diào)節(jié)藥物、血細(xì)胞成分去除療法，同時(shí)考慮投放抗體藥物。目前日本的抗體藥物有3種：2010年上市的英夫利昔單抗(Infliximab)、2013年上市的阿達(dá)木單抗(Adalimumab)、2017年上市的Golimumab。它們都屬于炎癥性細(xì)胞因子種腫瘤壞死因子的抗TNF-α的抗體藥物。日本專家介紹，“抗TNF-α的抗體藥物的確改善了部分潰瘍性腸炎、克羅恩病患者的癥狀，降低了不得不手術(shù)的患者人數(shù)，但是也有使用該藥完全無(wú)效的患者，以及起初有效，逐漸耐藥無(wú)效的。我們非常歡迎不同機(jī)理的新藥物出現(xiàn)，以長(zhǎng)期維持，使患者收益。”

新上市的2種潰瘍性腸炎藥物，其說(shuō)明書(shū)中也闡明了適用于中等程度或重癥患者的使用目的，只有在類固醇類藥物、免疫抑制劑的治療失敗后才可以使用新藥。也就是說(shuō)，2種新藥的使用范圍被劃定在了與上述3種抗體藥物的同一層面。

5種藥物的特點(diǎn)和使用區(qū)別

那么，新上市的2種藥物和已經(jīng)有數(shù)年使用經(jīng)驗(yàn)的3種抗TNFα抗體藥物該如何區(qū)分使用呢。

截止到現(xiàn)在還沒(méi)有針對(duì)這幾種藥物的效果比較試驗(yàn)。松岡醫(yī)生介紹，藥物效果的判斷受到判斷標(biāo)準(zhǔn)的影響，憑印象評(píng)價(jià)，抗體藥物和JAK抑制劑的療效相當(dāng)，都在50~60%，而剩余的患者仍然使用這些藥物無(wú)效。不同的患者，對(duì)藥物的敏感度不同，什么藥物有效，目前也沒(méi)有預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，現(xiàn)在并沒(méi)有基于療效的明確區(qū)分用藥指針，醫(yī)生只能根據(jù)經(jīng)驗(yàn)考慮患者的背景環(huán)境、藥劑特點(diǎn)、副作用風(fēng)險(xiǎn)后選擇藥物。