免疫治療新研究：抑制腫瘤細(xì)胞的外泌體

來(lái)自舊金山加州大學(xué)Robert Blelloch的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顛覆當(dāng)前癌癥免疫治療理論的研究結(jié)論，并發(fā)表在2019年4月4日Cell上。

Robert Blelloch認(rèn)為免疫細(xì)胞在淋巴系統(tǒng)已經(jīng)受到來(lái)自腫瘤細(xì)胞外泌體的免疫抑制。淋巴系統(tǒng)是免疫細(xì)胞激活的場(chǎng)所，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可進(jìn)入淋巴系統(tǒng)或從血液循環(huán)進(jìn)入淋巴結(jié)。如果腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體帶有免疫抑制蛋白PD-L1，就可以使免疫細(xì)胞失活，并進(jìn)一步阻止免疫細(xì)胞識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞。

對(duì)于該研究，作者提出了4個(gè)觀點(diǎn)：

1、 阻斷腫瘤細(xì)胞分泌帶有PD-L1的外泌體能通過(guò)提高抗腫瘤免疫反應(yīng)而延長(zhǎng)生存期;

2、 外泌體PD-L1能夠抑制引流淋巴結(jié)中T細(xì)胞的活性;

3、 外泌體缺陷腫瘤細(xì)胞能夠引起系統(tǒng)性抗腫瘤免疫和記憶;

4、 外泌體的PD-L1對(duì)PD-L1抑制劑具有抵抗作用。

為了證明外泌體PD-L1導(dǎo)致免疫逃逸，研究人員構(gòu)建了一個(gè)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑抵抗的鼠胰腺癌模型。他們分別將抵抗性腫瘤細(xì)胞和CRISPR基因編輯(敲除兩個(gè)外泌體相關(guān)基因)的腫瘤細(xì)胞注射小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)盡管基因編輯和未編輯的腫瘤細(xì)胞均表達(dá)PD-L1，但阻斷PD-L1后只有不能分泌外泌體的腫瘤細(xì)胞可被免疫系統(tǒng)識(shí)別和殺傷。

在一個(gè)補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)中，將上述CRISPR編輯的腫瘤細(xì)胞接種健康小鼠后，立刻注入帶有PD-L1的外泌體。盡管CRISPR編輯的腫瘤細(xì)胞不能分泌外泌體，注入的外泌體能夠中和免疫反應(yīng)，導(dǎo)致外泌體缺陷的腫瘤細(xì)胞能夠形成腫瘤。

為了弄明白外泌體PD-L1如何干擾免疫系統(tǒng)，研究員檢查了接種CRISPR編輯和未編輯腫瘤細(xì)胞小鼠的淋巴結(jié)，接種經(jīng)過(guò)編輯的腫瘤細(xì)胞的小鼠淋巴結(jié)中免疫細(xì)胞數(shù)量和活性均更高。

在另一個(gè)單獨(dú)的結(jié)腸癌小鼠模型中，研究人員鑒定出兩種不同的PD-L1：一種在腫瘤細(xì)胞表面且對(duì)PD-L1抑制劑敏感，另一種存在外泌體中且對(duì)PD-L1抵抗。當(dāng)采用能夠阻斷外泌體形成和PD-L1抑制劑的聯(lián)合療法時(shí)，小鼠的生存期相對(duì)單獨(dú)的療法更長(zhǎng)。

這些結(jié)果表明即使暫時(shí)性的抑制外泌體PD-L1的釋放，也能導(dǎo)致長(zhǎng)期的、全身的腫瘤生長(zhǎng)抑制。這也可能成為一種新的免疫治療方法，即通過(guò)對(duì)患者腫瘤細(xì)胞的編輯和回輸來(lái)激活患者的免疫系統(tǒng)，進(jìn)而消滅免疫抵抗的癌細(xì)胞。或許，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，抑制外泌體PD-L1的釋放或接種“腫瘤細(xì)胞疫苗”，將為一些現(xiàn)有治療手段無(wú)效的患者帶來(lái)希望。