三代vs.一代靶向藥物
我們處在一個革命性的年代，抗癌新藥層出不窮，每天都有新消息、新變化。2018年4月，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration,FDA）發出重磅消息，批準了EGFR三代靶向藥物泰瑞沙用于肺癌的一線治療！
這個消息將會革命性改變攜帶EGFR基因突變肺癌患者的治療方式！在此之前，泰瑞沙無論在中國還是美國，都是用于二線治療。從二線治療上升到一線治療，是個巨大的飛躍。
一線治療：患者被診斷后優先使用的第一種治療方案。
二線治療：一線治療失敗后使用的第二種治療方案。
在以前，泰瑞沙是只被推薦用于EGFR突變肺癌患者的二線治療藥物，針對人群是對一代靶向藥物（易瑞沙、特羅凱或凱美納）耐藥，而且基因檢測發現有T790M突變的肺癌患者。泰瑞沙作為二線治療藥物效果很好，遠超化療，因此受到患者的極大追捧。
但好的抗癌新藥的終極目標，是成為一線治療藥物！
一來這意味著藥物戰勝其他所有療法，而成為標準療法，地位大大提高。二來一線治療患者數量遠比二線治療多，不僅意味著能幫助更多人，也代表給公司帶來更大經濟回報。
雖然都希望成為一線治療藥物，但絕大多數抗癌藥都沒有這個實力，泰瑞沙做到了。
那泰瑞沙靠什么樣的數據成為一線治療藥物？又有什么問題值得患者考慮呢？
FDA的決定主要依據了2017年公布的，代號為FLAURA的臨床試驗結果。在這個500多名患者（60%以上都是亞裔）參加的3期大型雙盲臨床試驗中，有EGFR敏感突變的新診斷肺癌患者被平均分為兩組，一組接受目前的一線標準治療藥物易瑞沙或特羅凱，一組接受泰瑞沙。
結果泰瑞沙完勝！
中位無進展生存時間：泰瑞沙18.9個月，標準療法的一代靶向藥物10.2個月，提高了整整8.7個月。圖7為泰瑞沙（奧希替尼）與一代靶向藥物無進展生存曲線對比。
圖7泰瑞沙（奧希替尼）與一代靶向藥物無進展生存曲線的對比
（無進展生存時間：腫瘤疾病患者從接受治療開始，至觀察到疾病進展或者發生因為任何原因的死亡之間的這段時間。）
中位持續緩解時間：泰瑞沙17.2個月，標準療法的一代靶向藥物8.5個月。（持續緩解時間：從藥物起效（腫瘤縮小）到腫瘤開始耐藥，再次生長的時間。）客觀緩解率：泰瑞沙80%，標準療法的一代靶向藥物76%。（客觀緩解率：腫瘤顯著縮小的患者比例。）
顯著副作用發生比例：泰瑞沙34%，標準療法的一代靶向藥物45%。
（顯著副作用：對患者生活可能有一定影響，可能需要治療干預。
泰瑞沙副作用和一代靶向藥物類似，主要是皮疹、腹瀉等。）
4∶0！
毫無疑問，泰瑞沙比一代靶向藥物更優。療效更好，顯著副作用更少，整體降低了54%的疾病進展或死亡風險！正因為效果顯著，臨床試驗的核心數據被發表在了權威的《新英格蘭醫學雜志》上（圖8）。
圖8奧希替尼（泰瑞沙）臨床試驗研究報告
同時，奧希替尼（泰瑞沙）作為一線治療藥物也已經寫入最新的《2018版NCCN非小細胞肺癌指南》中（圖9）。
圖9 2018版NCCN非小細胞肺癌指南
有一個特別重要的數據我想強調一下，那就是無論一線藥物，還是二線藥物，泰瑞沙對腦轉移的患者依然有效。
這太重要了！
EGFR突變肺癌患者，疾病發展過程中一半左右的病例都會發生腦轉移，比沒有EGFR突變的患者比例高。以往，這些患者沒有什么好辦法，通常只有放療或手術的選項，而且很不幸的是，一代EGFR靶向藥物，絕大多數會被血腦屏障擋在外面，進入大腦的比例很低。所以，對于發生腦轉移的患者，治療效果受到了限制，影響了患者生活質量和生存時間。
但在早期試驗中，科學家發現泰瑞沙可以更好地突破血腦屏障，因為對腦轉移腫瘤也能起效，大家一直很期待大規模試驗能證明它對腦轉移患者的療效。
很幸運，事實確實如此！
面對腦轉移患者，一線治療用泰瑞沙，中位無進展生存達到了15.2個月，而一代靶向藥物是9.6個月。圖10為泰瑞沙（奧希替尼）與一代靶向藥物無進展生存曲線（有腦轉移）的對比。
圖10泰瑞沙（奧希替尼）與一代靶向藥物無進展生存曲線（有腦轉移）的對比
作為二線治療的時候，泰瑞沙效果依然不錯，中位無進展生存是8.5個月，而化療組僅有4.2個月。
目前很多專家的共識是，如果在診斷的時候就已經發現腦轉移，那么一開始就使用泰瑞沙，控制腦轉移腫瘤生長，是更好的選擇。
還有一個無法規避的問題：可能還有人會問，泰瑞沙能縮小腫瘤，防止進展，但真的能讓患者活得更久嗎？
這部分的數據目前還在收集中，但我認為最終的結果應該是積極的。因為從總生存率的曲線趨勢來看，應該是的，泰瑞沙和對照組（一代靶向藥物）已經明顯分開，泰瑞沙領先趨勢明顯（圖11）。
泰瑞沙獲批進入一線治療，給EGFR突變肺癌患者提供了新的選擇。
但我不認為泰瑞沙會徹底取代其他藥物。這里面有科學上的考慮，也有經濟上的考慮。
現在中國新診斷患者至少有5個EGFR靶向藥物可以選：一代的易瑞沙、特羅凱、凱美納，二代的吉泰瑞，三代的泰瑞沙。這些藥物和化療藥物一起，會長期共存，供大家選擇。
到底怎么選，按照什么順序用，給醫生和患者提出了新的挑戰。結合目前證據和患者經濟情況等，可能的一些選擇是：
先用一代或二代，耐藥后用三代或其他藥物。
直接用三代，耐藥后用其他藥物。
直接用化療。
……
目前臨床試驗正在仔細比較直接使用泰瑞沙與先使用一代藥物（比如易瑞沙）耐藥后再使用泰瑞沙。看看哪種效果更好，在哪種情況下，患者的總生存時間和生活質量能最大化。
下一步研究的重中之重，是泰瑞沙的耐藥機制。
以往，當用一線靶向藥物的時候，很多人會發生新的T790M突變，
從而耐藥。這時候泰瑞沙作為二線藥物效果很好。但如果泰瑞沙直接用于一線治療，腫瘤不會再出現T790M突變，那么它的耐藥機制會是什么？大家怎么辦？
這個問題是目前最熱門的科研方向之一。相信伴隨越來越多初診患者使用泰瑞沙，數據的積累會幫助我們盡快找到答案。
在我的前兩本書《癌癥·真相：醫生也在讀》和《癌癥·新知：科學終結恐慌》中，有更多關于EGFR突變肺癌治療選擇的信息，歡迎大家查看。作為科學家，最大的夢想就是通過開發和合理使用新藥，讓EGFR突變的肺癌患者活得更久、活得更好，最終，把這種腫瘤變成可控慢性病。